mRNA疫苗（如新冠mRNA疫苗）的原理是將編碼抗原的mRNA包裹在脂質納米顆粒（LNP）中，注射后進入人體細胞，利用細胞的蛋白合成 machinery 產生抗原蛋白，從而激活免疫系統。傳統觀點認為，mRNA必須進入樹突狀細胞等專業抗原呈遞細胞才能有效激活T細胞。

西奈山伊坎醫學院研究人員的一項新研究推翻了關于mRNA疫苗如何產生免疫力的長期假設，揭示某些非免疫細胞有助于決定疫苗的有效性。這項發表于Nature Biotechnology的研究還引入了一種強大且多功能的技術來控制mRNA藥物的表達，研究人員證明，在淋巴瘤的臨床前研究中，該技術可以增強mRNA癌癥疫苗的有效性。該論文題為“mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression”。

這些發現為設計mRNA疫苗和mRNA療法提供了新框架，對癌癥免疫治療、傳染病疫苗和基因編輯治療具有直接影響。

該研究的資深作者、西奈山伊坎基因組學研究所所長Brian D. Brown博士說：“這項研究從根本上改變了我們對mRNA疫苗工作原理的認知。多年來，該領域一直認為讓mRNA進入樹突狀細胞——即激活T細胞的免疫細胞——是必不可少的。我們證明事實并非如此。這些細胞仍然重要，但mRNA遞送到它們并非必需。”

相反，研究團隊發現，非免疫細胞，特別是肌肉細胞和肝細胞，可以在塑造免疫反應中發揮作用。肌肉細胞可以增強免疫，而肝細胞則抑制免疫。重要的是，研究人員使用一種新技術來控制哪些細胞表達疫苗，從而使他們能夠增強或減弱mRNA免疫。這可以幫助使疫苗對癌癥治療更有效，或者提供一種利用mRNA來降低免疫反應以治療自身免疫病的方法。

重新思考mRNA疫苗的生物學機制

mRNA疫苗（以對抗COVID-19的作用最為著名）通過遞送遺傳指令，使細胞產生靶蛋白，從而觸發免疫反應。當mRNA被注入體內時，免疫細胞和非免疫細胞都可以攝取并表達mRNA。到目前為止，非免疫細胞中mRNA表達的影響尚不清楚。為了解決這個問題，研究人員采用了Brown博士首次開發的一種技術，精確控制mRNA在體內的表達位置。通過將稱為microRNA靶位點的短序列整合到mRNA中，他們能夠選擇性地在特定細胞類型中“關閉”mRNA表達，包括樹突狀細胞、肝細胞和肌細胞。

免疫細胞表達并非疫苗啟動所必需

使用microRNA靶位點，研究團隊有了一個驚人的發現：在樹突狀細胞和其他免疫細胞中的mRNA表達，并不是產生強效T細胞反應（包括針對SARS-CoV-2抗原的反應）所必需的。

Brown博士說：“這出乎意料。它告訴我們，其他細胞正在產生疫苗抗原并將其傳遞給免疫系統。這個過程稱為交叉呈遞，此前已知對傳統疫苗至關重要。我們現在知道它對mRNA疫苗也同樣重要，這改變了我們對其設計的思考方式。”

肌肉增強免疫，肝臟抑制免疫

研究中另一個顯著且令人驚訝的發現是不同非免疫細胞類型在mRNA疫苗接種中的作用。研究團隊發現，當肌肉纖維中的mRNA表達被關閉時，T細胞反應減弱。相比之下，當肝細胞中的mRNA表達被關閉時，T細胞反應增加了三倍。這些結果表明，這些非免疫細胞參與了mRNA疫苗免疫，這是此前未知的。

西奈山伊坎醫學院的醫學博士/博士生、該研究的共同第一作者Sophia Siu說：“我們發現肝細胞主動抑制對mRNA疫苗的免疫反應。這一點值得注意，因為肝細胞可以攝取大量mRNA，特別是當靜脈注射時。對于疫苗，我們發現我們不希望mRNA在肝細胞中表達。然而，對于mRNA療法，肝細胞表達可能是有益的，因為它可能有助于防止對mRNA編碼蛋白產生免疫。”

更強的癌癥疫苗反應

這種影響在癌癥模型中尤為顯著。在患有淋巴瘤的小鼠中，一種被設計為避開肝細胞表達的mRNA疫苗導致腫瘤負荷降低超過50%。這是因為肝細胞沉默的疫苗比傳統mRNA疫苗激發了更多的殺傷性T細胞。

西奈山Tisch癌癥中心淋巴瘤免疫治療項目主任、該研究的作者之一、癌癥疫苗專家Josh Brody醫學博士說：“這些結果表明，我們只需控制mRNA編碼抗原的表達位置，就可以使mRNA癌癥疫苗更有效。這是改善免疫治療的一個新杠桿。”

該研究還發現，當使用mRNA來增強預先存在的T細胞時，沉默肝細胞中的mRNA可以減少肝細胞死亡，這對于涉及基因編輯或CAR-T細胞的療法是一個重要發現。

Brody博士說：“mRNA疫苗已經非常安全。這項工作表明，通過精確控制它們的作用位置，我們可以使它們更安全、更有效。”

超越疫苗的廣泛意義

除了傳染病和癌癥，這些發現可能影響廣泛的基于mRNA的療法的設計，包括CRISPR基因編輯、體內細胞重編程以及自身免疫病和遺傳病的治療。

Brown博士說：“上調或下調免疫反應的能力非常強大。我們現在既有概念框架，也有實用技術來做到這一點。”

mRNA醫學的新設計原則

雖然這項研究是在動物模型中進行的，但研究人員指出，潛在的免疫機制是保守的，很可能適用于人類。

Brown博士說：“mRNA技術對醫學具有變革性意義。我們可以產生以前不可能實現的治療方法。我們的工作為mRNA疫苗和療法提供了一套新的設計規則。隨著這項技術的不斷發展，理解和控制mRNA的表達位置將至關重要。”

接下來，研究人員計劃利用該技術進一步改進針對實體器官癌癥的mRNA治療，并利用他們的發現來制造可用于治療自身免疫病的mRNA疫苗。

參考文獻：

Adam Marks et al,mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression, Nature Biotechnology (2026). DOI: 10.1038/s41587-026-03099-z.

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撰寫| 生物谷

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice