北京
近日，再生元公布了其備受矚目的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果——評估fianlimab聯(lián)合cemiplimab一線治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。這項(xiàng)承載著巨大期望的試驗(yàn)，最終未能跨過統(tǒng)計學(xué)顯著性的門檻。
這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)共入組了1546例既往未接受過全身系統(tǒng)治療的晚期黑色素瘤患者，設(shè)置了四個治療組：高劑量聯(lián)合組、低劑量聯(lián)合組、帕博利珠單抗（Keytruda）單藥組，以及cemiplimab單藥。
從絕對數(shù)值上看，高劑量聯(lián)合組的表現(xiàn)并不差：中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到11.5個月，較帕博利珠單抗單藥組的6.4個月延長了整整5.1個月。但風(fēng)險比（HR）為0.845（95%置信區(qū)間：0.709–1.008），p值為0.0627，距離預(yù)設(shè)的顯著性閾值僅一步之遙。低劑量組的結(jié)果則更為黯淡，中位PFS為9.6個月，HR 0.931，p=0.4661，幾乎與對照組無異。
市場的失望，很大程度上源于此前1期臨床試驗(yàn)給出的過高預(yù)期。再生元在三個獨(dú)立隊(duì)列中匯總的數(shù)據(jù)顯示，fianlimab聯(lián)合cemiplimab的中位PFS約為24個月，完全緩解率高達(dá)25%。這一數(shù)據(jù)不僅遠(yuǎn)超BMS已獲批的Opdualag（中位PFS約10個月，完全緩解率約12%–13%），甚至逼近CTLA-4+PD-1聯(lián)合療法的療效天花板。
然而，從1期到3期的跨越，再次印證了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一個殘酷規(guī)律：早期驚艷的數(shù)據(jù)，未必能在大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)中復(fù)現(xiàn)。有分析指出，該試驗(yàn)同時測試兩個劑量水平，增加了統(tǒng)計學(xué)負(fù)擔(dān)；而高劑量組置信區(qū)間上限恰好觸及1.0（0.709–1.008），暗示可能存在真實(shí)的生物學(xué)效應(yīng)，但試驗(yàn)設(shè)計未能以足夠精度將其確認(rèn)。
結(jié)語：從24個月的中位PFS到11.5個月的3期數(shù)據(jù)，從完全緩解率25%到p值0.0627的遺憾，fianlimab的故事再次提醒整個行業(yè)：免疫治療的聯(lián)合策略充滿誘惑，卻也布滿陷阱。找到下一個能與PD-1形成協(xié)同且在大規(guī)模人群中穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)療效的靶點(diǎn)，遠(yuǎn)比想象中困難。
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