N-硝基試劑的硝化反應(yīng)條件溫和、可降低易燃易爆風(fēng)險、官能團(tuán)耐受性優(yōu)異，無需底物預(yù)官能團(tuán)化，是極具吸引力的硝化路徑。已報道多種N-硝基試劑，但絕大多數(shù)僅能實現(xiàn)芳香環(huán)。Csp2-H 直接硝化，僅有 Katayev 課題組利用 N - 硝基琥珀酰亞胺，結(jié)合釕光氧化還原催化實現(xiàn)烯烴硝化，且需光照條件。

硝基烯烴是有機合成重要砌塊，可參與邁克爾加成、環(huán)加成、、肟化反應(yīng)及亞硝基化合物合成等多種轉(zhuǎn)化，開發(fā)其高效合成方法具有重要合成價值。

2024年， 西北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院胡向東課題組利用前期開發(fā)的新型 N - 硝基試劑 DNDMH，在TEMPO與醋酸銅協(xié)同作用下釋放硝基自由基，高效實現(xiàn)芳基烯烴的直接硝化。【Chem. Commun., 2024,60, 3202-3204；doi.org/10.1039/D3CC06275A】

反應(yīng)條件優(yōu)化

以苯乙烯為模板底物，開展反應(yīng)條件篩選。

1）首先采用前期可促進(jìn) DNDMH 釋放硝酰離子的路易斯酸Yb(OTf)3催化，60 ℃、HFIP 溶劑條件下，目標(biāo)硝基烯烴產(chǎn)物收率僅2%，效果極差；其他路易斯酸也無理想結(jié)果。

2）轉(zhuǎn)而探究硝基自由基路徑，僅加入 1 當(dāng)量 TEMPO、DCE 溶劑 80 ℃時，產(chǎn)物收率達(dá)40%。

3）固定 0.5 當(dāng)量 TEMPO，篩選不同氧化劑：過二硫酸鉀收率 19%、硝酸鈰銨 63%、氯化亞銅 66%、醋酸銅 73%、三氟甲磺酸銅 22%、氯化鐵 14%、三氯化鈷 38%，醋酸銅為最優(yōu)氧化劑。

4）優(yōu)化醋酸銅用量：1.3 當(dāng)量醋酸銅收率 81%，提升至 1.7 當(dāng)量時收率升至94%。

5）優(yōu)化 TEMPO 用量：保持 1.7 當(dāng)量醋酸銅，TEMPO 降至 0.2 當(dāng)量時，收率達(dá)最優(yōu)96%；繼續(xù)降至 0.1 當(dāng)量，收率驟降至 46%。

最終最優(yōu)條件：0.2 當(dāng)量 TEMPO + 1.7 當(dāng)量Cu(OAc)2+ 2.5 當(dāng)量 DNDMH，DCE 為溶劑、80 ℃反應(yīng)。

底物普適性

在最優(yōu)反應(yīng)條件下拓展各類芳基烯烴底物，反應(yīng)具備優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，烷基、烷氧基、酯基、酰胺、氰基、鹵素等官能團(tuán)均能穩(wěn)定保留。

單取代苯乙烯類： 鹵代苯乙烯底物中 4-氟取代底物收率最優(yōu)；4 - 甲基、4 - 三氟甲基、4 - 甲氧基、4 - 酯基、4 - 氰基取代底物均能以高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物；苯環(huán)上給電子基與吸電子基對反應(yīng)收率無明顯影響。

立體選擇性：二取代硝基烯烴產(chǎn)物均專一生成 E 式異構(gòu)體；三取代硝基烯烴產(chǎn)物則得到 E/Z 混合物；所有硝化產(chǎn)物均表現(xiàn)出完全一致的位點選擇性。

雜環(huán)芳基烯烴：噻吩基芳基烯烴可順利合成，α- 溴代噻吩基底物收率更優(yōu)；萘環(huán) α 位通常易發(fā)生氧化反應(yīng)，但在該體系中無反應(yīng)活性。

底物局限性：三取代烯烴、烷基取代烯烴在該反應(yīng)體系中無法得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)失敗。

反應(yīng)機理推測

1）DNDMH 首先釋放硝基自由基；

2）硝基自由基對芳基烯烴發(fā)生自由基加成，生成芐基自由基中間體；

3）TEMPO 從芐基自由基中間體中攫取氫原子，生成硝基烯烴產(chǎn)物，同時自身被還原為 TEMPOH；

4）Cu(OAc)2作為氧化劑，將 TEMPOH 氧化再生為 TEMPO，完成催化循環(huán)。

反應(yīng)操作

To an oven-dried reaction glass tube charged with a magnetic stir-bar was added alkenes 5 (0.48 mmol), TEMPO (0.096 mmol), DNDMH (0.96 mmol) and Cu(OAc) 2 (0.82 mmol). Under nitrogen atmosphere, 2 mL DCE was added with a laboratory syringe. The mixture was stirred at 80 °C into an oil bath for 6 h. The reaction was monitored by TLC analysis. Until the completion the solvent was evaporated under S10 reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography with petroleum ether/EtOAc as the eluent.

綜上，DNDMH 可在 TEMPO與醋酸銅協(xié)同作用下通過釋放硝基自由基，實現(xiàn)芳基烯烴高位點選擇性的直接硝化，為硝基烯烴合成提供了全新路徑。該反應(yīng)合成二取代硝基烯烴時具有優(yōu)異的E式立體選擇性。本研究突破了 DNDMH 僅用于芳烴硝化的局限，發(fā)掘了其全新反應(yīng)特性，有望用于開發(fā)更多溫和條件下引入硝基的合成方法。

參考資料：DNDMH-mediated direct nitration of aryl alkenes； Lihua Niu,? Hao Guo,? Fuqiang Jia, Jiayu Shen, Yunxia Wang* and Xiangdong Hu*； Chem. Commun., 2024,60, 3202-3204