2026年5月25日，禮來宣布旗下VerveTherapeutics在研藥物VERVE-102的1b期臨床數據，數據同步刊發于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）并亮相歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）年會；5月26日，該項研究引發廣泛關注，這款被稱作“打1針管一輩子”的超長效降脂藥迎來重磅臨床進展。

高脂血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，需要依賴長期服藥、反復注射來維持血脂水平。現階段，他汀類藥物是降脂治療的基石，但部分患者即便接受最大耐受劑量治療，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）依舊難以達標。同時，包括PCSK9抑制劑在內的降脂藥物治療持續性和依從性不理想，12個月內停藥率可達30%～50%，治療中斷與更差的心血管結局密切相關，價格高昂、注射不便、不良反應以及藥物可及性是常見停藥原因。

VERVE-102的核心思路，是通過一次性基因編輯，長期關閉肝臟中的PCSK9基因，從源頭減少LDL-C，進而嘗試實現“打一針管一輩子”。PCSK9是目前明確的降脂靶點，其臨床價值已在單抗、siRNA等治療中得到驗證。本次公布的Heart-2研究是開放標簽1期試驗，納入年齡18～70歲、患有雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）或早發冠狀動脈疾病、且在最大耐受口服降脂治療下LDL-C仍≥70mg/dL的患者。受試者接受單次靜脈輸注VERVE-102（劑量范圍0.3～1.0mg/kg），為降低輸注相關反應風險，給藥前后使用糖皮質激素及H1/H2受體拮抗劑。研究共納入35名受試者，主要終點為安全性，次要終點包括藥代動力學及PCSK9、LDL-C水平變化。

結果顯示，單次給藥后PCSK9水平隨劑量遞增呈劑量依賴性下降：0.3mg/kg組平均下降51%，1.0mg/kg組平均下降88%。LDL-C水平降幅分別為：0.3mg/kg組9%、0.45mg/kg組44%、0.6mg/kg組45%、0.7mg/kg組33%、0.8mg/kg組51%、1.0mg/kg組62%，治療后18個月仍觀察到降脂效果。安全性方面，VERVE-102在各劑量水平下耐受性良好，無治療相關嚴重不良事件或劑量限制性毒性，35名受試者均完成給藥，無人中途退出；2025年4月首次披露的1b期安全性數據顯示，未觀察到有臨床意義的肝酶、膽紅素或血小板異常。

VERVE-102的研發源于前代藥物VERVE-101的安全性調整。2024年，VERVE-101在1期試驗0.45mg/kg劑量組中，1名受試者出現3級肝酶升高和3級血小板減少，研發團隊暫停試驗入組，轉向VERVE-102。VERVE-102換用偶聯GalNAc肝靶向配體的復合納米顆粒，彌補純GalNAc偶聯物內涵體逃逸率不足、傳統LNP脫靶/過敏風險兩大短板，安全性得到優化。

浙江大學醫學院附屬第二醫院內分泌科副主任醫師梁微微表示，若未來進入臨床，這類治療可能優先用于極高危患者，如確診ASCVD、傳統藥物最大耐受劑量下LDL-C仍不達標，或難以長期堅持治療的患者。該研究為1期開放標簽研究，樣本量較小，核心目的為驗證安全性和生物學有效性，距離臨床應用仍需更大樣本隨機對照研究及長期安全性數據積累。

基因編輯降脂的安全性仍存較大考驗。研究受試者經嚴格篩選、病情相對穩定，無法完全代表真實世界高膽固醇血癥患者，早期安全性結果難以外推至合并癥更多、病情更復雜的人群；受試者以白人為主，非臨床脫靶篩查主要基于白人供體細胞，不同遺傳背景人群的安全性、編輯特異性和療效需更多數據驗證。基因編輯療法作用具有長期甚至永久性，可逆性低，需關注不可逆編輯風險、適用人群邊界及長期監測要求。

長效降脂是新一代療法的共同方向，當前格局分三個梯隊：一是已成熟的長效注射藥物，以PCSK9單抗（依洛尤單抗、阿利西尤單抗等，每2周或每月給藥一次，LDL-C降幅約60%）、英克司蘭鈉（siRNA藥物，首劑后3個月加強，此后每半年一次，LDL-C降幅50%～60%）為代表，療效明確但需長期治療；二是在研口服新藥，如enlicitidedecanoate在HeFH患者3期研究中24周LDL-C降幅達58.2%，仍難解決依從性問題；三是以VERVE-102為代表的基因編輯療法，一次給藥長期改變靶基因表達，潛力大但安全性與監管挑戰更高。此外，ANGPTL3抑制劑等其他靶點的長效方案也在研發中，針對ANGPTL3的CRISPR編輯仍處于早期階段。

復旦大學附屬華山醫院心內科教授李勇點評，HEART-2試驗是基因工程治療多基因/慢性疾病進入臨床應用的重要一步，具醫學史意義。VERVE-102通過A?T到G?C單堿基替換使PCSK9基因轉錄提前終止，肝細胞靶向納米顆粒遞送系統的有效性與安全性獲人體初步驗證。該療法仍待明確關鍵問題：脫靶風險，包括是否進入肝外組織或生殖細胞、引發代際遺傳變異、編輯非PCSK9基因；基因編輯長期風險，包括潛在致癌性、免疫反應、肝臟安全性和不可逆編輯風險。

Verve與禮來目前將VERVE-102聚焦于HeFH及早發冠心病患者，該類人群獲益-風險比優于常規慢性治療；普通高膽固醇血癥患者選擇該療法的概率較低。禮來計劃在年底前啟動VERVE-102的2期臨床研究，并首次納入美國研究中心。

參考資料：

一針治愈！禮來降脂藥物一期臨床成功

打 1 針管一輩子，超超超長效降脂藥真的來了？

加入讀者交流群：

聯 系 我 們 ：wbfsh@staff.weibo.com