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KRAS是人類癌癥中最常見的突變致癌基因之一，尤其在非小細胞肺癌、結直腸癌和胰腺癌中頻繁出現。盡管近年來針對KRASG12C突變體的共價抑制劑（如sotorasib和adagrasib）已獲FDA批準上市，但患者往往很快產生獲得性耐藥，削弱了治療效果。靶向蛋白降解（TPD）技術，如PROTAC，通過利用細胞自身的泛素-蛋白酶體系統徹底清除目標蛋白，為克服耐藥提供了新思路。然而，傳統PROTAC分子量大、細胞通透性差，且依賴特定E3泛素連接酶（如CRBN或VHL）的表達水平，限制了其應用。
近日，暨南大學藥學院李正球研究員、譚毅研究員、劉同征研究員團隊在《Nature Communications》上發表了題為“A small-molecule degrader selectively inhibits KRASG12C by recruiting FBXO28”的研究論文。該研究報道了一類結構極簡、高效持久的小分子降解劑DJX-A-KM，通過雙共價機制同時“鎖定”靶蛋白并招募E3連接酶FBXO28，實現了對KRASG12C突變蛋白的高選擇性降解，并在體內外展現出強勁的抗腫瘤活性。
研究團隊以已上市的KRASG12C抑制劑MRTX849為骨架，在其溶劑暴露區域巧妙地引入了一個短鏈乙胺連接子和一個丙烯酰胺彈頭，合成了系列候選化合物。經過系統的構效關系優化，他們發現化合物DJX-A-KM在低至2 nM的濃度下即可誘導近98%的KRASG12C降解，效果顯著優于此前報道的PROTAC分子（如LC-2和YN-14）。機制研究表明，DJX-A-KM的丙烯酰胺彈頭能夠共價修飾E3泛素連接酶FBXO28的第98位半胱氨酸（Cys98），從而將FBXO28“招募”至KRASG12C附近，促使后者被多聚泛素化并最終被蛋白酶體降解。全蛋白質組學分析進一步證實，DJX-A-KM對KRASG12C的降解具有高度選擇性，幾乎不影響其他蛋白的豐度。
在功能驗證中，DJX-A-KM處理導致下游ERK信號通路受到持續抑制，并在多種KRASG12C突變的人源肺癌和胰腺癌細胞系中表現出強效的抗增殖活性。在體內動物模型中，無論是BA/F3-KRASG12C、NCI-H23還是MIA PaCa-2移植瘤，DJX-A-KM均能劑量依賴性地抑制腫瘤生長，在100 mg/kg劑量下抑瘤率高達83%，且小鼠體重穩定，未觀察到明顯毒性。更重要的是，研究團隊將該“丙烯酰胺-脯氨醇”共價招募模塊移植到一個泛KRAS抑制劑骨架上，成功開發出泛KRAS降解劑DS-01。DS-01能夠有效降解包括G12C、G12D、Q61H、G13D等多種KRAS突變體，在多個細胞系中展現出廣譜抗KRAS突變活性，為治療攜帶不同KRAS突變的廣譜癌癥提供了新的候選藥物。該研究不僅提供了一類全新機制的KRASG12C降解劑，更為發現和利用新型E3連接酶開發小分子降解藥物開辟了可推廣的化學策略。
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