編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學前沿，是由《藥學瞭望》編輯部聯合天津醫科大學總醫院謝棟副主任藥師共同發起的消化藥師相關學術專欄，以消化用藥和藥學服務為主題，介紹國內外消化系統藥物治療熱點和消化臨床藥師創新的藥學服務模式，幫助藥師了解相關領域的進展，促進消化臨床藥師的藥學服務水平和能力的提升。

背景：

結腸炎相關結直腸癌（caCRC）是炎癥性腸病（IBD）最嚴重的長期并發癥之一。雖然內鏡監測的普及和抗炎藥物的進步使IBD患者的相對患癌風險有所下降，但隨著IBD全球發病率的持續攀升，caCRC的絕對患者數量預計將不斷增加，構成一個日益嚴峻的公共衛生挑戰。與散發性結直腸癌（sCRC）相比，caCRC具有癌前病變形態扁平、診斷困難、分子病理機制獨特、腫瘤生物學行為更具侵襲性以及治療手段相對匱乏等特點。因此，該文章系統梳理了caCRC的多因素病理生理學機制，明確其與sCRC在分子演化路徑上的核心差異，并探討將這些新認知轉化為未來個性化預防、監測和治療策略的潛在方向。

本文的核心論點是：caCRC并非簡單的“炎癥+sCRC”，而是一種由慢性炎癥所驅動、具有獨特分子演化次序和腫瘤微環境特征的獨立疾病亞型。以下從五個相維度進行論述。

1.顛覆傳統腫瘤上皮演化路徑

這是本文最重要的理論，揭示了caCRC與sCRC在腫瘤發生早期的根本性分子差異。

傳統原發性結直腸癌：經典的腺瘤-癌序列指出，APC基因失活導致的WNT信號通路異常激活是sCRC發生的最早期和最關鍵的事件，隨后才發生p53等基因的突變。

結腸炎相關結直腸癌的“反向”演化次序：在caCRC中，這一事件順序被顛倒。IBD的慢性炎癥微環境構成了獨特的選擇壓力。首先，由于持續的黏膜損傷與修復，上皮細胞更新加速，突變負荷顯著增高。在這種背景下，能夠抵抗炎癥誘導的細胞凋亡（如IL-17/NF-κB信號通路相關的基因突變，例如NFKBIZ）的克隆會被優先正向選擇，獲得生存優勢。

是關鍵“橋梁”分子：p53的早期失活是caCRC區別于sCRC的核心事件。p53功能喪失不僅能介導對IL-17誘導凋亡的抵抗，幫助細胞在炎癥中存活，還同時促進了基因組的不穩定性（如拷貝數變異，CNAs），從而加速了從低級別到高級別瘤變的惡性轉化進程。這也解釋了為何在caCRC的癌前病變中，TP53突變極為常見而APC突變相對少見。

“大爆炸”模型：與sCRC的線性逐步積累不同，caCRC在從低級別異型增生向高級別異型增生過渡時，大量關鍵性基因組改變（SNAs和CNAs）以間斷、爆發的方式快速累積，即“大爆炸”模式。這從進化層面解釋了caCRC進展為何更為迅猛。

圖1原發性和結腸炎相關結直腸癌中的上皮細胞轉化

2.腫瘤微環境重塑：基質與免疫的共同作用

慢性炎癥不僅重塑上皮細胞，也深刻改變了腫瘤賴以生存的“土壤”。

間充質基質與CMS4亞型：caCRC在分子分型上極為獨特地表現為CMS2亞型（典型WNT通路型）的普遍缺失和CMS4亞型（間充質/基質富集型）的顯著富集。CMS4亞型以纖維化、高基質浸潤和極差預后為特征。其驅動機制與慢性炎癥導致的TGF-β信號持續激活密切相關。

癌相關成纖維細胞：在IBD慢性炎癥期積累的炎性成纖維細胞，是癌相關成纖維細胞的主要來源。癌相關成纖維細胞通過分泌IL-6、IL-11等細胞因子直接促進腫瘤上皮增殖，并通過TGF-β介導的信號網絡，將髓系細胞招募并重塑為促癌表型，同時建立免疫排斥屏障，抑制細胞毒性T細胞的功能，共同構建一個免疫抑制性的腫瘤微環境。

免疫細胞：免疫細胞的角色具有高度的異質性和可塑性。一方面，活化的中性粒細胞和巨噬細胞通過產生活性氧和活性氮等致突變物質促進腫瘤發生；特定的巨噬細胞亞群（如CD11b+F4/80+Ly6C+）和髓源性抑制細胞（MDSCs）被證實是caCRC起始和免疫逃逸的關鍵推手。另一方面，FOXP3+調節性T細胞在caCRC中常獲得促炎印記（如共表達IL-17），參與早期癌變。

圖2基質-免疫共同導致的促癌微環境

3.腸道屏障-微生物組的惡性循環

此論點強調了腸腔內容物與宿主病理過程的相互作用。

屏障功能障礙： IBD的顯著特征——腸黏膜物理與化學屏障的破壞，是導致caCRC發生的上游事件。屏障功能受損導致微生物及其代謝產物（如內毒素、基因毒素）非正常地移位至黏膜固有層。

菌群失調與致病菌：IBD和caCRC均伴隨微生物多樣性的降低及特定致病菌（如產colibactin的pks+大腸桿菌、具核梭桿菌、脆弱擬桿菌等）的富集。這些細菌可通過其基因毒性代謝物直接損傷宿主細胞DNA，或通過激活WNT/β-catenin通路、誘導促炎性Th17反應等間接方式，成為腫瘤生長的持續驅動力。

惡性循環的形成：屏障破壞引發菌群驅動的炎癥，而炎癥本身又通過重塑腸壁結構、改變宿主防御功能（如IL-17-PIGR軸）進一步加劇菌群失調和屏障損傷，形成一個自我強化的、促進腫瘤進展的惡性閉環。

圖3.結腸炎相關結直腸癌發生的關鍵細胞因子

4.表型異質性的決定因素

盡管有共同模式，caCRC內部存在顯著的表型異質性，受多因素影響。

解剖部位：與sCRC不同，在caCRC中右側腫瘤的預后不良并非由BRAF V600E突變驅動。特定基因的突變與擴增（如左側RNF43突變富集，右側CCNE1擴增富集）呈現不同側性模式。

IBD亞型：與潰瘍性結腸炎相關CRC相比，克羅恩病相關CRC預后稍差，并且在IDH1、KDR、FGF受體擴增等分子改變上存在差異，提示兩者可能存在代謝、血管生成及微環境驅動的不同機制。

合并癥與性別：合并原發性硬化性膽管炎的患者患右側caCRC的風險極高，且其發病機制涉及獨特的抗原驅動的炎癥特征。性別方面，女性caCRC患者的KRAS突變率可能更高，而APC突變則更為罕見，暗示激素和生活方式因素的潛在影響。

表1.表型異質性的決定因素

基于上述病理生理學洞見，本文提出了未來精準醫學的三個策略方向。

一級預防的精準化：核心目標是阻斷“炎癥-癌變”序列。包括：通過新型免疫療法（如細胞治療）實現更深度的炎癥控制；以及通過工程化噬菌體、益生元等手段精準糾正IBD相關的菌群失調和消除致癌微生物，從而從源頭降低癌變風險。

二級預防的智能化：核心目標是實現超早期檢測與精準風險分層。這需要開發整合了分子標志物（如基于低覆蓋全基因組測序的CNA分析、糞便多靶點DNA甲基化檢測）與先進技術（如分子內鏡成像、AI輔助診斷）的新型監測體系。將分子信息納入如英國胃腸病學會指南中提出的多變量風險計算器，有望實現更精準的個體化篩查間隔，避免過度檢查和檢查不足。

治療策略的個體化與綜合化：

靶向上皮：針對caCRC特有的分子驅動事件（如IDH1突變）使用相應的靶向藥物（如艾伏尼布），并根據CMS分型選擇更有效的化療方案（如CMS4型可能對伊立替康更敏感）。

靶向基質與免疫：重點在于將免疫“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。策略包括：抑制癌相關成纖維細胞活化和TGF-β信號以瓦解免疫排斥屏障；通過免疫檢查點抑制劑增強抗腫瘤免疫；以及開發腫瘤疫苗和工程化T細胞（如CAR-T細胞療法）進行主動免疫治療。利用患者來源的腫瘤類器官與基質細胞共培養模型，可在體外進行藥敏測試，為個體化聯合治療提供有力工具。

參考文獻：

Clemens Neufert,Markus F Neurath, et al. Pathophysiology of colitis-associated colorectal cancer. [J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2026

譯者簡介

陳俊儒

桓臺縣人民醫院臨床藥師

校對簡介

謝棟

天津醫科大學總醫院副主任藥師，中國藥學會科學傳播專委會青年委員，中國老年保健協會診療技術創新與消化康復分會常務委員，中國醫療保健國際交流促進會健康保障研究分會委員，中國醫藥裝備協會應用評價分會委員，中國民族衛生協會醫師分會委員，北京轉化醫學學會藥學產業創新與轉化分會常務委員，天津市健康促進與教育協會全科醫學專委會委員，天津市醫療健康學會臨床藥學專委會委員，北京智慧醫療技術創新聯盟智慧藥學專委會委員，天津市中西醫結合學會智慧醫療專委會青年委員。

主編專著3部和參編7部，獲得專利4項，參編標準和指南等5項；天津藥學、臨床診斷與治療雜志編委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術進展、檢驗醫學與臨床、新醫學等期刊青年編委；World Journal of Gastroenterology、中國比較醫學、中國細胞生物學學報等期刊審稿人。獲得中國藥學會全國藥學服務示范案例和駐科藥師推廣案例、全國藥師科普大賽一等獎和醫院青年崗位能手等十余項獎項。多次在亞洲臨床藥學大會，中國藥師大會等國際國內會議進行口頭匯報和壁報展示等學術交流。

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