破解酮化學百年難題，北大團隊開辟酮基自由基新路徑

長期以來，酮類化合物一直是有機合成中最重要的官能團之一。從天然產物、藥物分子到功能材料，酮基廣泛存在于各種化學結構中。然而，一個困擾有機化學界數十年的難題始終沒有得到徹底解決：如何在溫和條件下將普通脂肪酮轉化為具有高反應活性的酮基自由基，并進一步實現高效的碳碳鍵構筑?，F有方法往往依賴SmI?、強還原光催化體系或電化學還原條件，不僅官能團兼容性有限，還難以與過渡金屬催化體系協同工作，嚴重制約了酮類化學的進一步發展。

今日，北京大學許言研究員團隊提出一種全新的“試劑輔助自由基遷移（radical translocation）”策略。研究人員利用雙功能硅試劑，實現了普通脂肪酮向酮基自由基的溫和轉化，并首次將這一過程與鈀催化體系成功結合，發展出一類氧化還原中性的酮–烯烴偶聯反應。該方法無需預先制備有機金屬試劑，即可利用廉價易得的烯烴直接構建碳碳鍵，展現出優異的官能團兼容性和廣泛的底物適用范圍，為酮類化學開辟了全新的反應空間。相關成果以“”為題發表在《Nature Chemistry》上，第一作者為Yang Xu。值得一提的是，這是許言研究員團隊繼4月16發表《Nature》后的又一力作！

從經典酮化學到自由基化學：為何這一步如此困難

圖1展示了研究團隊對這一問題的整體思考與設計理念。（圖1a）作者首先回顧了酮類化學的發展現狀。傳統酮基碳碳鍵形成主要依賴格氏試劑加成、羥醛反應等雙電子過程，雖然應用廣泛，但往往需要敏感的有機金屬試劑，對官能團兼容性要求較高。另一條途徑是通過酮基自由基進行單電子反應，但目前普遍需要強還原條件才能實現，因此應用受到明顯限制。過去十年間，研究人員已經發展出大量溫和方法，可將羧酸、醇和醛快速轉化為自由基前體，而普通脂肪酮卻始終缺少類似工具（圖1b）。這種不平衡的發展局面，成為限制酮類轉化的重要瓶頸。

為了解決這一問題，團隊提出了極具創造性的自由基遷移策略（圖1c）。他們并沒有直接去生成困難重重的酮基自由基，而是先利用特殊硅試劑生成一種更容易形成的α-硅自由基，然后通過分子內部自由基遷移，將活性中心“搬運”到酮基位置，最終得到目標酮基自由基。這樣的設計巧妙地繞開了傳統強還原條件需求，相當于為自由基尋找了一條“曲線救國”的路線。在此基礎上，研究人員進一步將其與光激發鈀催化體系結合，構建出全新的酮–烯烴偶聯反應體系（圖1d），成功實現烯基化和烯丙基化反應。

圖1：提出“試劑輔助自由基遷移”新策略

自由基如何精準“搬家”？關鍵機理首次揭示

為了驗證這一設想，研究團隊詳細研究了反應機理（圖2）。如圖2a所示，在藍光照射下，光激發態Pd(0)首先誘導鹵原子轉移（XAT），生成α-硅自由基中間體。隨后，自由基進攻氰基并發生β-斷裂，自由基中心從硅鄰位遷移至酮基碳位置，形成目標酮基自由基。這一步正是整個工作的核心創新所在——自由基的“戰略性遷移”。隨后形成的酮基自由基繼續與烯烴發生加成，生成新的碳自由基中間體；該中間體被Pd(I)捕獲后經歷β-H消除，最終形成烯基化或烯丙基化產物，同時完成Pd催化循環。整個過程沒有凈氧化還原變化，因此被稱為“氧化還原中性偶聯反應”。（圖2b）進一步展示了分子內環化版本的可能性，為后續構筑復雜環狀骨架埋下伏筆。在條件優化過程中（圖2d），研究人員發現氯代硅試劑Si-1表現最佳，能夠以73%的產率獲得目標產物。同時，體系對空氣、水分和溫度都表現出較好的耐受性，進一步體現了該方法的實用價值。

圖2：闡明反應機理與條件優化過程，自由基通過分子內遷移精準轉移至酮基位置。

烯基化反應全面展開：復雜官能團也能輕松兼容

建立反應體系后，團隊首先考察了烯基化反應的底物普適性（圖3）。結果顯示，無論是直鏈酮、環狀酮、橋環酮還是螺環酮，都能夠順利參與反應。（圖3上半部分）即使是空間位阻極大的酮類底物，也能獲得令人滿意的轉化效率。特別值得關注的是，傳統有機金屬試劑難以兼容的β-二羰基化合物，在該體系中依然能夠高效反應，體現出明顯優勢。另一方面，（圖3下半部分）各種取代苯乙烯同樣表現出優異適用性。無論是含氟、含氯、硼酸酯、酰胺還是游離羥基的底物均可順利反應。甚至未保護的氨基、雜環和含酸性質子的底物也能耐受。對于傳統格氏試劑而言，這些官能團往往會導致反應失敗，而在本體系中卻幾乎不受影響。最終，研究團隊共實現34個代表性烯基化實例，充分證明了該策略的廣泛適用性和優異兼容性。

圖3：展示烯基化反應底物范圍，多種酮類與烯烴均能高效偶聯，具有優異官能團兼容性。

不只是烯基化：烯丙基化同樣高效

作者進一步體現了該策略在烯丙基化反應中的巨大潛力。當研究人員選擇帶有烯丙位氫原子的烯烴時，反應路徑發生變化，體系優先經歷外側β-H消除，從而生成烯丙基化產物。（圖4a）這一過程巧妙地利用普通烯烴直接替代傳統烯丙基金屬試劑，大大簡化了反應流程。圖4b特別展示了與傳統有機金屬試劑路線的對比。過去獲得類似產物通常需要預先制備復雜的烯丙基金屬試劑，不僅步驟繁瑣，還容易受到官能團限制。而新方法直接利用商業可得烯烴即可完成相同轉化，大幅降低了合成門檻。更令人印象深刻的是，該體系同樣兼容吡啶、噻吩、呋喃、硼酸酯、內酯等多種敏感結構。最終實現19個烯丙基化實例，最高產率達到88%。

圖4：展示烯丙基化反應范圍，利用普通烯烴替代傳統烯丙基金屬試劑，實現高效碳碳鍵構筑。

一步構筑復雜環系：向天然產物合成邁進

圖5展示了分子內版本的反應以及復雜分子的后期修飾應用。首先，在分子內體系中，研究人員成功實現了酮–烯烴環化偶聯。（圖5前半部分）與經典SmI?還原環化相比，新體系不僅條件更加溫和，而且保留了產物中的雙鍵結構，為后續衍生化提供了重要功能位點。研究團隊成功構筑了五元環、六元環和七元環等多種復雜骨架，包括橋環和稠環結構。隨后，研究人員將該策略應用于藥物和天然產物衍生物修飾。無論是洛拉他定、依折麥布、丙afen酮、己酮可可堿，還是脫氫表雄酮等復雜分子，都能順利完成偶聯反應。含有β-內酰胺、嘌呤、吡啶、肽鏈等藥物關鍵結構的底物也能夠兼容，充分展現了該方法在藥物后期功能化和復雜分子合成中的應用前景。

圖5：展示分子內環化反應及天然產物、藥物分子的后期修飾應用，體現方法的實用價值與拓展潛力。

結語與展望

總體來看，作者開發了一種全新的酮基自由基生成策略，通過“試劑輔助自由基遷移”這一創新理念，成功解決了普通脂肪酮難以溫和轉化為酮基自由基的長期難題。該方法擺脫了強還原條件限制，實現了與鈀催化體系的深度融合，建立起一類前所未有的氧化還原中性酮–烯烴偶聯反應。研究不僅提供了構筑碳碳鍵的新途徑，更為酮類化學與過渡金屬催化的結合打開了新的窗口。未來，隨著這一自由基遷移平臺與更多催化體系協同發展，人們有望開發出更多此前無法實現的酮類轉化反應，為藥物化學、天然產物合成和功能分子構筑帶來深遠影響。