撰文丨亦

衰老速率、壽命及全因死亡率的個(gè)體差異，其背后的遺傳、分子與機(jī)體過程至今未被充分闡明【1，2】。盡管已知數(shù)千個(gè)基因變異可調(diào)節(jié)年齡相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)，但絕大多數(shù)影響的是直接死因，而非衰老的核心機(jī)制【3，4】。更關(guān)鍵的是，DNA變異對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響在整個(gè)生命周期中呈現(xiàn)出復(fù)雜的年齡和性別依賴性動(dòng)態(tài)變化——有些效應(yīng)持久，有些短暫，有些僅在晚年顯現(xiàn)，這種動(dòng)態(tài)模式從未在任何物種的任一性別中被系統(tǒng)解析。

近日，諾森比亞大學(xué)應(yīng)用科學(xué)系Danny Arends團(tuán)隊(duì)和田納西大學(xué)健康科學(xué)中心遺傳學(xué)、基因組學(xué)與信息學(xué)系Robert W. Williams團(tuán)隊(duì)合作，共同在Nature上發(fā)表了題為Dynamics of genetic and somatic trade-offs in ageing and mortality的文章。研究 基于美國國立衰老研究所的干預(yù)測試計(jì)劃，構(gòu)建了由6,438只青春期末小鼠組成的龐大遺傳同胞群體，并追蹤至僅剩559只存活超過1,100天的極老齡個(gè)體。通過創(chuàng)新的精算定位方法，研究在基因組上鑒定出29個(gè)影響壽命的Vita位點(diǎn)和30個(gè)全新的調(diào)節(jié)體重與壽命期望相關(guān)性的Soma位點(diǎn)。

要解析DNA變異如何動(dòng)態(tài)調(diào)控死亡率，關(guān)鍵在于突破傳統(tǒng)僅使用“壽命長度”這一單一指標(biāo)的局限。為此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了精算定位方法，利用由6,438只初始種群逐步截?cái)嗌傻?2個(gè)嵌套存活群，來繪制基因型隨年齡變化的效應(yīng)軌跡。研究使用四基因型模型在基因組891個(gè)遺傳標(biāo)記處進(jìn)行掃描，并通過校正來控制多重檢驗(yàn)的假陽性率，最終定位了29個(gè)顯著影響壽命的Vita位點(diǎn)（假陽性率低于0.05）。這些位點(diǎn)的平均效應(yīng)為36±12天，峰值效應(yīng)可解釋雌性2.5±0.9%、雄性3.2±0.5%的壽命方差，效應(yīng)持續(xù)時(shí)間平均為349±229天，表明 這些位點(diǎn)的作用具有高度的年齡局限性 。定位Vita位點(diǎn)后，研究進(jìn)一步探究了 其效應(yīng)如何隨年齡變化并揭示了Vita位點(diǎn)動(dòng)態(tài)的四種主要模式 。首先，部分位點(diǎn)具有持久效應(yīng)，如Vita1a和Vita1b，其效應(yīng)從42天穩(wěn)定持續(xù)至890天存活群。其次，有候選的“衰老調(diào)速器”位點(diǎn)，如Vita14b，其效應(yīng)隨年齡增長而逐漸減弱，表現(xiàn)為不同基因型的壽命曲線隨年齡收斂。第三類是具有年齡階段限制效應(yīng)的位點(diǎn)，例如Vita1c僅在小于500天的早期存活群中起作用，且此類早期效應(yīng)位點(diǎn)在雄性中出現(xiàn)頻率是雌性的三倍；而Vita9c則僅在大于935天的晚期存活群中才顯現(xiàn)效應(yīng)。第四類是效應(yīng)極性發(fā)生反轉(zhuǎn)的位點(diǎn)，共發(fā)現(xiàn)12個(gè)，其中最典型的是Vita4a，其在雄性中由BD和CH基因型驅(qū)動(dòng)的效應(yīng)在450天至580天存活群之間發(fā)生了完全逆轉(zhuǎn)。

在明確位點(diǎn)效應(yīng)后，研究量化了這些遺傳因素對(duì)壽命變異的總體貢獻(xiàn) 。結(jié)果顯示， 遺傳方差的動(dòng)態(tài)在兩性間顯著不同 。雄性由Vita位點(diǎn)解釋的遺傳方差從基線的40%開始，在500天存活群時(shí)降至30%的低谷，隨后反彈并在最老存活群中攀升至50%。而雌性遺傳方差則在620天之前穩(wěn)定維持在接近27%的水平，之后才開始下降至20%，其恢復(fù)時(shí)間比雄性晚了約450天。值得注意的是，交互作用遺傳方差在兩性間差異更為懸殊，在生殖活躍期內(nèi)，雌性高達(dá)12%，是雄性的兩倍。此外，對(duì)實(shí)驗(yàn)因素的方差分解發(fā)現(xiàn)，盡管實(shí)驗(yàn)經(jīng)過嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化，但由飼育地點(diǎn)解釋的方差最高仍可達(dá)43%（雄性）和24%（雌性），提示 環(huán)境因素對(duì)壽命有不可忽視的影響 。 鑒于兩性在壽命和遺傳方差上的巨大差異，研究系統(tǒng)檢驗(yàn)了基因型與性別的交互作用 。研究在28個(gè)位點(diǎn)上進(jìn)行了正式檢驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)14個(gè)Vita位點(diǎn)具有顯著的基因型與性別交互作用，即 同一遺傳變異對(duì)不同性別個(gè)體的壽命具有不同甚至完全相反的影響 。這種性別拮抗效應(yīng)在2號(hào)染色體上的Vita2b位點(diǎn)表現(xiàn)得尤為極端，其在140天存活群中的交互作用LOD得分高達(dá)8.6。具體而言，CH和BH基因型對(duì)雌性是顯著優(yōu)勢(shì)，可延長壽命，但對(duì)雄性卻是顯著劣勢(shì)，縮短壽命，效應(yīng)極性完全相反。這種模式源于兩性中父本單倍型死亡波的時(shí)間序列發(fā)生了顛倒。此外，位于X染色體的雄性特異性位點(diǎn)VitaXa，其優(yōu)勢(shì)單倍型效應(yīng)隨存活群年齡增長近乎線性衰退，表明存在一個(gè)對(duì)雄性早期生活至關(guān)重要的遺傳模塊。

體重與壽命負(fù)相關(guān)的遺傳基礎(chǔ)一直未被解析。研究首先通過相關(guān)分析確認(rèn)了這一現(xiàn)象的動(dòng)態(tài)性：在183天時(shí)，雄性體重與后續(xù)壽命的斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)為較強(qiáng)的-0.28，雌性為較弱的-0.11，兩者差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度顯著。為定位調(diào)控這種相關(guān)性強(qiáng)度的基因位點(diǎn)，研究采用了相關(guān)性狀位點(diǎn)定位策略并 定位了30個(gè)全新的Soma位點(diǎn)，專門調(diào)控體重與壽命期望的相關(guān)性 。 其中，15個(gè)Soma位點(diǎn)僅在雄性中被檢出，4個(gè)僅在雌性中被檢出 。這些Soma位點(diǎn)與直接控制體重的Mass位點(diǎn)以及Vita位點(diǎn)在基因組位置上基本相互獨(dú)立。其中，19個(gè)Soma位點(diǎn)調(diào)節(jié)生命早期的負(fù)相關(guān)強(qiáng)度，而11個(gè)則調(diào)節(jié)生命晚期的正相關(guān)強(qiáng)度。 所有效應(yīng)均在雄性中表現(xiàn)得更強(qiáng) ，例如，在Soma3b位點(diǎn)處，雄性CD基因型個(gè)體體重每增加1克，壽命減少17.9天，而CH基因型個(gè)體僅減少8.4天，但其在雌性中無顯著效應(yīng)，成功地從遺傳上分解了“大體重早亡”和“大體重晚存”的悖論。

單個(gè)位點(diǎn)的效應(yīng)并不能完全揭示復(fù)雜的遺傳架構(gòu)，研究因此對(duì)59個(gè)Vita和Soma位點(diǎn)之間的上位效應(yīng)進(jìn)行了全面的系統(tǒng)分析。通過在42天、365天、740天和905天四個(gè)存活群中進(jìn)行限定于387個(gè)非同一染色體Vita位點(diǎn)對(duì)的檢驗(yàn)，該研究 構(gòu)建了一個(gè)大規(guī)模的上位效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。其最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，該遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)被嚴(yán)格按性別分割 。以LOD大于3.8為閾值，在42天存活群中，共檢測到41對(duì)顯著的Vita-Vita上位互作，其中雄性22對(duì)，雌性19對(duì)，但 兩性之間沒有任何一對(duì)顯著的上位互作是共享的 。即使放寬到四個(gè)存活群的更寬松閾值下，這一性別隔離現(xiàn)象依然成立。

那么這些發(fā)現(xiàn)能否轉(zhuǎn)化為具體的分子機(jī)制和潛在干預(yù)靶點(diǎn)呢 。研究通過多層次的候選基因篩選策略，首先對(duì)一個(gè)緊湊的Vita1a位點(diǎn)進(jìn)行分析鎖定核心基因?yàn)閰⑴c溶酶體酸化的Atp6v1h，其次利用線蟲RNA干擾技術(shù)在Vita9b位點(diǎn)內(nèi)發(fā)現(xiàn)，敲低acds-10（小鼠Acad11基因的同源基因）能使衰老線蟲的運(yùn)動(dòng)能力顯著提升，最后通過孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn) APEH基因表達(dá)增加與人類男性壽命延長存在顯著的正向關(guān)聯(lián) 。

綜上所述，本研究 利用精算學(xué)方法，在不同年齡段的存活群體中追蹤基因效應(yīng)的動(dòng)態(tài)軌跡，旨在區(qū)分因果、定義真正調(diào)控衰老速率的基因位點(diǎn)，并以此為突變累積理論、拮抗多效性理論及一次性體細(xì)胞理論等進(jìn)化衰老學(xué)說提供實(shí)證遺傳框架。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10407-9

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Maynard Smith, J. Review lectures on senescence — I. The causes of ageing.Proc. R. Soc.Lond. B. 157, 115–127 (1962).

2. Rose, M. & Charlesworth, B. A test of evolutionary theories of senescence.Nature287, 141–142 (1980) .

3. Fortney, K. et al. Genome-wide scan informed by age-related disease identifies loci for exceptional human longevity.PLoS Genet.11, e1005728 (2015).

4. Timmers, P. R. et al. Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances.eLife8, e39856 (2019) .

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！