阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是最常見的神經退行性疾病。隨著人口老齡化加劇，AD已成為全球公共衛生領域的重要挑戰。然而，其復雜的發病機制至今尚未完全闡明，臨床上仍缺乏能有效延緩病程并改善認知的治療手段。

淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積是AD的核心病理特征之一。Aβ來源于淀粉樣前體蛋白APP（amyloid precursor protein）的異常切割，因此APP異常積累被認為是AD發生的重要早期事件。APP合成后進入內質網進行折疊、修飾，隨后經內膜轉運途徑定位至細胞膜。過量或突變的APP容易在內質網中積累，并引發內質網應激及穩態失衡。內質網自噬通過特異性受體清除受損內質網及其相關蛋白，以維持內質網穩態。然而，內質網自噬是否參與APP降解，以及這一過程在AD中為何逐漸失效，長期以來仍不清楚。

近日，武漢大學醫學研究院、教育部免疫與代謝前沿科學中心、中南醫院崔逸仙教授團隊聯合多家單位，在The EMBO Journal在線發表研究論文FAM134B-mediated ER-phagy degrades APP and suppresses Alzheimer’s disease pathology。該研究發現，受體FAM134B介導的內質網自噬能夠促進APP降解并緩解AD病理。FAM134B可識別并清除定位于內質網的APP，從源頭限制Aβ生成，為靶向內質網自噬治療阿爾茨海默病提供了新的理論依據。

研究團隊首先分析了AD患者及AD小鼠腦組織中的內質網自噬受體表達情況，發現FAM134B表達顯著下降，并伴隨內質網蛋白異常積累及內質網應激增強。在細胞模型中，APP過表達可劑量依賴性抑制內質網自噬。進一步分析發現，在AD條件下，FAM134B啟動子區域染色質開放性下降，TFEB/TFE3無法有效激活FAM134B轉錄，導致FAM134B發生表觀遺傳沉默及內質網自噬功能障礙。

內質網自噬是否參與APP清除？超分辨顯微成像結果表明，APP定位于內質網，并可通過內質網自噬進入溶酶體降解。對已知內質網自噬受體的篩選發現，FAM134B敲除特異性阻斷APP進入溶酶體，而過表達FAM134B則能促進APP降解。這也與在AD患者及AD小鼠腦組織中觀察到的FAM134B顯著下調現象相一致。機制研究表明，FAM134B不僅能夠直接結合野生型APP，也能識別家族性AD突變型APP，并通過其LIR基序募集LC3，將APP遞送至自噬溶酶體進行降解。

研究團隊通過腦立體定位注射將表達FAM134B的腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）遞送至AD小鼠海馬區?；謴虵AM134B后，AD小鼠腦內受損的內質網自噬得到恢復，APP與Aβ水平明顯下降，突觸及髓鞘損傷得到改善，學習記憶能力也顯著恢復。這一結果也與課題組先前發現——在果蠅腦神經元中適度上調內質網自噬能夠延緩衰老并緩解APP相關神經毒性——相呼應（Cell Reports，2024）。

研究團隊據此提出：正常情況下，FAM134B介導的內質網自噬持續清除內質網上積累的APP，維持神經元穩態；而在AD中，FAM134B表觀遺傳沉默導致內質網自噬功能受損，APP無法被有效降解，并進一步抑制內質網自噬，最終形成促進Aβ積累的病理放大循環。

圖：FAM134B介導內質網自噬清除APP，緩解阿爾茨海默病

武漢大學醫學研究院、免疫與代謝前沿科學中心崔逸仙教授為本文通訊作者，武漢大學醫學研究院博士研究生張玉婷和孫俊為本文共同第一作者，蔡楊和許子妍參與了本研究。本研究得到了武漢大學醫學研究院周嚴教授、肖銳教授，武漢大學人民醫院王志昊教授，武漢大學中南醫院李翔研究員、魏嵬研究員，以及浙江大學孫啟明教授等多位學者的支持。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-026-00818-9

制版人：十一

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