整理者：Tony

審核人：胡旭東教授、包大包

快速閱讀指引：（約6000字，閱讀約13分鐘）

·ROS1陽性患者有什么特點？

·ROS1靶向治療是先用老藥還是先用最好的？

·靶向藥有效后，胸部放療的加入時機？

·什么樣的ROS1患者要做輔助靶向治療？

·ROS1陽性患者耐藥后有哪些新進展？

·ROS1陽性患者重返工作崗位的注意事項？

近年來，針對ROS1的藥物越來越多，治療方案也越來越完善，患者的生存期顯著延長，生活質(zhì)量也得到了很大改善。不過，面對這么多治療選擇，很多患者和家屬還是會困惑：怎么精準(zhǔn)檢測出ROS1？藥該怎么選？副作用怎么管？耐藥了怎么辦？

5月25日，山東省腫瘤醫(yī)院胡旭東教授在直播中，用通俗易懂的語言幫大家把ROS1治療的第一步怎么選、每一步怎么走，都理清楚、弄明白。

常見問題答疑

問：ROS1陽性患者大概有什么特點？比如年齡、性別、臨床特征？

胡旭東教授：ROS1這個靶點屬于罕見靶點，和ALK靶點非常類似，靶向藥效果相對比較好。它在肺癌里的突變率大約只占2%左右，但我國肺癌患者人數(shù)龐大，所以絕對人數(shù)還是不少的。

ROS1更多發(fā)生在年輕女性身上，患者相對年輕，但惡性程度高，轉(zhuǎn)移也比較快。過去沒有靶向藥時，只能參照沒有驅(qū)動基因的患者做化療或化療加免疫，但療效往往較差。現(xiàn)在已經(jīng)有了一代和新一代的ROS1靶向藥，最早用的是克唑替尼，能同時抑制ALK和ROS1；后來新一代藥物包括恩曲替尼、瑞普替尼、他雷替尼等，且這些藥都已經(jīng)進入醫(yī)保，患者可及性更高。

問：同樣一個藥，在一線用的數(shù)據(jù)比后線可能會好很多。現(xiàn)在ROS1有好幾種藥，是應(yīng)該先用老藥把新藥留到后面，還是一上來就用效果最好的？

胡旭東教授：大多數(shù)人覺得應(yīng)該先用一代，一代耐藥了再用二代，二代耐藥了再用三代，但臨床實踐中并不是這樣。從EGFR靶向藥的經(jīng)驗來看，新一代藥物作用更強、副反應(yīng)更低，一線用能獲得更長時間的緩解。緩解時間越長，患者生活質(zhì)量越好，而且一旦耐藥，后面還會有更多新藥上市。更重要的一點是，一代耐藥了，二代不一定就能用上。現(xiàn)在的觀點是好藥先用。

拿ROS1來說，過去常用的克唑替尼入腦比較差，用一段時間后很容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這就損失了患者的生活質(zhì)量和緩解期。如果用新一代藥物比如瑞普替尼、他雷替尼，可能有更長時間的穩(wěn)定期（PFS）。即使將來耐藥了，很可能還有更新的藥物或辦法出來，對總體生存更有利。

另外，ROS1融合突變耐藥后會產(chǎn)生新的突變，比如G2032R是常見耐藥位點。這個位點可以被新一代靶向藥（瑞普替尼、他雷替尼）克服，但克唑替尼不行。理論上克唑替尼耐藥后還可以用新一代藥，但如果患者進展快、身體變差，就不一定有機會用到新一代藥了。所以推薦好藥先用：第一，獲得最長的無病進展生存期；第二，有更好的生活質(zhì)量；第三，先用了老藥，耐藥后也不一定能用上新藥。

問：有一位ROS1患者，服用克唑替尼多年，發(fā)現(xiàn)頭部有一個2.2cm的轉(zhuǎn)移瘤，醫(yī)生說不排除伴有腦膜轉(zhuǎn)移。換成恩曲替尼6個月后，肺部和腦部病灶穩(wěn)定。想了解下如果后續(xù)腦部病灶增大怎么辦？還有沒有可行性的方案？

胡旭東教授：這屬于靶向藥出現(xiàn)寡進展的情況。患者目前整體穩(wěn)定，但因為克唑替尼入腦效果差出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。如果是單發(fā)或數(shù)量有限的腦轉(zhuǎn)移，強烈建議加上局部立體定向放療。現(xiàn)在的技術(shù)下，10個病灶以下的腦轉(zhuǎn)移灶都可以不做全腦放療，而是對每個病灶做立體定向放療，技術(shù)已經(jīng)很成熟。單個病灶可能一次伽馬刀或射波刀就完成，病灶多的話做3-5次，兩周內(nèi)可以完成治療，同時不需要停靶向藥。

如果腦部轉(zhuǎn)移初發(fā)時沒有癥狀，可以選擇更換新一代靶向藥，或者聯(lián)合抗血管生成藥物。先觀察一個月左右，如果腫瘤縮小，證明仍然有效，就盡快加上立體定向放療。過去針對EGFR突變、ALK突變的患者，大量臨床試驗證實，對于數(shù)量有限的腦轉(zhuǎn)移患者，局部立體定向放療加上靶向藥，是生存期最長的方案。

問：吃靶向藥效果很好，什么時候該對胸部的腫瘤病灶加入放療？是在病灶穩(wěn)定階段做，還是等進展了再做？哪種效果更好？

胡旭東教授：這個問題不光病友關(guān)心，臨床專家之間也有討論。分幾個方面來說：

首先從病人分期看，主要是晚期（Ⅳ期）病人，原則上以全身治療為主，也就是吃靶向藥或化療+靶向。常見的情況是：肺部病灶一開始5cm，吃一個月靶向藥縮到3cm，再吃3-6個月縮到2cm或1cm多，然后就不再縮小了。為什么？因為靶向敏感的癌細胞已經(jīng)被殺死或抑制了，剩下的就是靶向不敏感或不那么敏感的細胞，這些就是將來耐藥的源頭。在腫瘤縮到最小的時候，做局部放療把這些耐藥的細胞殺死，就可以獲得更長的緩解期和耐藥期。這樣做不僅能延長疾病穩(wěn)定期，還能延長生存期。在EGFR通路上，已經(jīng)有多個臨床研究證實：靶向藥吃到3-6個月的時候，加上放療（特別是大分割放療，精準(zhǔn)定位，損傷很小），可以完全殺死殘留病灶。

另外，對于Ⅲ期不可手術(shù)的肺癌，很多內(nèi)科醫(yī)生可能以靶向或化療為主，但有時忽略了放療。這樣的病人更推薦先進行放化療，然后靶向維持，生存獲益可能更好，也在EGFR通路上經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗驗證。

因為ROS1突變?nèi)巳汉苌伲龃笠?guī)模臨床試驗很困難，可能需要很多年才能得出客觀結(jié)論。但病人等不了那么多年，所以治療有時需要參考EGFR這種成熟靶向通路的臨床研究結(jié)果。

問：質(zhì)子或重離子跟普通放療比，優(yōu)勢在哪里？做胸部腫瘤放療什么時候需要用到質(zhì)子重離子？

胡旭東教授：山東省腫瘤醫(yī)院的質(zhì)子治療兩年前開始臨床應(yīng)用，現(xiàn)在每年治療病人超過1000例，每日照射病人約為150人，數(shù)量在全球第一。對于胸部腫瘤（比如肺癌），特別是靠近中央的大腫塊或者照射范圍比較大的腫瘤，質(zhì)子治療優(yōu)勢明顯，不僅能降低副作用，還可能提高生存。因為縱隔區(qū)域有心臟、脊髓、食管，過去放療擔(dān)心正常組織損傷，就像在瓷器店打老鼠，就怕把瓷器打壞。質(zhì)子有布拉格峰，通俗講就是劑量非常集中，能準(zhǔn)確投射到腫瘤上，周圍正常組織受傷很少。而且能更好地保護淋巴系統(tǒng)和免疫力，讓患者生活質(zhì)量更好。

因為質(zhì)子價格比較昂貴，今年4月1日后全療程從27萬降到17萬，但很多家庭仍無法負擔(dān)。所以更推薦用于不可手術(shù)的局晚期患者，因為這些患者有機會治愈。對于晚期患者，應(yīng)以全身治療為主，如果用質(zhì)子做局部姑息性補量，從性價比上看并不推薦。

問：一些年輕女性患者多年前做基因檢測沒有突變，過了幾年用新的測序方法卻測出了ROS1融合或ALK融合。為什么會出現(xiàn)漏檢？患者做基因檢測時要注意哪些事項？

胡旭東教授：漏檢主要有幾個原因：一是穿刺取到的組織少；二是腫瘤有異質(zhì)性，一針未必代表整個腫塊；三是檢測方法多，容易混亂。

初治患者建議用RT-PCR，出結(jié)果快，不耽誤治療。但它只能測已知位點，可能覆蓋不全。NGS（二代測序）位點更全，但耗時較長。耐藥后建議重新活檢做NGS，尋找新靶點或新藥。

不過，即使做NGS，對融合基因也可能漏檢。建議加做DNA和RNA雙測序——RNA測得更準(zhǔn)，RNA陽性說明該基因在表達，是腫瘤發(fā)展的機制。

年輕女性患者治療進展后，建議做NGS。如果仍無發(fā)現(xiàn)，且前期化療免疫效果差，強烈建議重新活檢做DNA+RNA雙測序。我們見過開始檢測沒靶點，化療進展后測兩三次才發(fā)現(xiàn)靶點，再用靶向藥又獲得新生的例子。對于ROS1和ALK高發(fā)人群（30-40歲年輕女性），本身腺癌突變概率高，如果沒查到靶點，建議多取幾次、多測幾次，爭取治療機會。

問：患者于2025年3月確診ROS1融合陽性肺癌 ⅢB期，原發(fā)灶3.8cm，服用靶向藥后縮小到1.8cm，但8個月后耐藥。原打算手術(shù)，先做了術(shù)前放療30Gy，后不能手術(shù)，過了四個月又補了15Gy。2026年5月原發(fā)灶1cm。最近做盲腸炎手術(shù)，拍CT顯示一個半月后腫瘤變成2.5cm。這是不是超進展？后續(xù)應(yīng)該先重新活檢還是直接試其他靶向藥？

胡旭東教授：遇到這種情況，首先要對比前后CT片子。病灶放療后可能因為出現(xiàn)炎癥或纖維化而增大，不一定是腫瘤進展。如果增強CT對比后確定腫瘤進展的可能性大，建議做全身PET-CT，看局部有無代謝活性，以及有無其他部位轉(zhuǎn)移。

如果只有原發(fā)灶局部進展，其他地方?jīng)]有，可以考慮積極的局部治療。根據(jù)與上次放療的間隔時間判斷是炎癥還是進展，最好再穿刺一次確認，因為腺癌仍有小概率轉(zhuǎn)化成小細胞癌或鱗癌。確定復(fù)發(fā)后，病灶僅2點幾公分，立體定向放療（二程放療）仍有空間和機會；放療不好做的話，也可以評估消融、粒子等局部治療。

如果全身已明確進展，就需要重新活檢。若仍為腺癌、仍是同一融合突變，考慮換新一代靶向藥；若轉(zhuǎn)化為小細胞或鱗癌，則換化療。先明確是否轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，再明確病理和耐藥情況，還要評估全身狀況。PET-CT如顯示全身多處快速進展，現(xiàn)有藥物肯定不能用，盡快活檢，根據(jù)結(jié)果選擇化療或聯(lián)合免疫等。精準(zhǔn)治療時代，盡量用精準(zhǔn)檢測指導(dǎo)治療。

問：放療之后可能出現(xiàn)假性增大（炎癥包裹），這種假性增大一般發(fā)生在放療后多久？多久后會吸收？

胡旭東教授：很多患者對放療不太了解。放療后CT上的陰影不一定會完全消失。曾有一位Ⅲ期肺癌患者，放療后連續(xù)三年P(guān)ET-CT都顯示原發(fā)灶有活性，但腫瘤一直沒有進展。為什么？因為放療不一定要完全殺死癌細胞，而是阻止它們無限增殖。另外，放療后局部正常組織可能出現(xiàn)纖維化，在CT上表現(xiàn)為密度增高的陰影，缺少經(jīng)驗的醫(yī)生可能誤以為是腫瘤進展。這種情況大多可以通過前后CT片對比來區(qū)分是炎癥還是進展。

常規(guī)放療后，一般3到6個月甚至更長時間會出現(xiàn)局部纖維化。范圍大小取決于靶區(qū)、照射劑量和患者肺部情況。有些體質(zhì)敏感的患者，即使劑量在安全范圍內(nèi)，仍可能出現(xiàn)纖維化。

如果難以鑒別，可以做PET-CT看局部有沒有代謝。還可以看其他地方有沒有進展：局部增大通常也會伴有縱膈淋巴結(jié)進展。如果縱膈淋巴結(jié)沒有增大、腫瘤標(biāo)志物也不升高，只是局部陰影增大，那么纖維化的可能性更高。

問：有一位生存期超過10年的晚期患者病例，一出現(xiàn)地方進展就做放療，做了很多部位，生活質(zhì)量很好。那么，能不能不做全身治療（化療、靶向、免疫等），只要一出現(xiàn)進展就放療？這樣可行嗎？

胡旭東教授：放療（特別是立體定向放療）是很好的局部治療手段，能錦上添花，但不能取代全身治療，尤其是對晚期患者。有一個經(jīng)典比喻叫“海面上的冰山”：PET-CT能看到的高代謝病灶，只是冰山露出水面的一小部分，水下還有大量看不見的腫瘤。比如病人出現(xiàn)腎上腺或骨轉(zhuǎn)移，癌細胞是通過血液跑過去的，既然能跑到這里，也可能潛伏在其他地方。所以一定要在全身治療有效的基礎(chǔ)上，再配合局部放療。

有兩個常見誤區(qū)：

一是認為晚期就不能手術(shù)和放療，只能吃藥、耐藥再換藥，從不考慮在腫瘤縮到最小時或寡進展時做放療。其實腫瘤有異質(zhì)性，全身靶向控制穩(wěn)定，大多數(shù)病灶不動，只出現(xiàn)少數(shù)幾個進展，這時加局部放療把進展病灶干掉，就可以繼續(xù)用靶向藥。

另一個是如果完全不吃靶向藥，哪里進展照哪里，那就變成了“打地鼠”，打不完的。照完一個地方，其他地方又冒出來。所以一定要在全身治療穩(wěn)定或有效的前提下，再加局部治療，才是更好的選擇。

問：什么樣的ROS1患者需要做術(shù)后輔助靶向治療？研究設(shè)計的時間是多長？

胡旭東教授：對于Ⅱ-Ⅲ期（部分研究包括Ⅰb期到Ⅲ期）EGFR陽性的非小細胞肺癌患者，術(shù)后甚至在化療后加上靶向藥，已證實能顯著延長生存、降低復(fù)發(fā)率。ALK也有類似結(jié)果：術(shù)后用ALK抑制劑輔助治療，和不做治療的生存差距非常大。

ROS1融合突變跟ALK非常相似，這也是克唑替尼對ROS1有效的原因。ROS1患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，尤其是淋巴結(jié)陽性的患者。目前這類患者做完術(shù)后輔助化療后，只能定期復(fù)查、被動等待。參照ALK的研究結(jié)果，ROS1術(shù)后患者能不能用靶向維持降低復(fù)發(fā)？這要靠臨床試驗來證明。由于ROS1病人少，臨床試驗推進較難，需要時間。

我們現(xiàn)在開展的臨床研究，針對術(shù)后Ⅰb期到Ⅲ期的ROS1融合陽性患者，在化療后（或不化療）用靶向藥維持或安慰劑觀察。這對ROS1術(shù)后患者是個福音：參加臨床試驗，靶向藥免費，檢測監(jiān)測也免費，有專業(yè)團隊觀測。即使分到對照組（標(biāo)準(zhǔn)化療后觀察），也是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。很多人希望能用上靶向藥而不愿入對照組，但為了給將來患者提供標(biāo)準(zhǔn)治療，必須這樣做。

除了術(shù)后輔助，山東省腫瘤醫(yī)院還有一個晚期ROS1陽性的臨床試驗，頭對頭比較克唑替尼和他雷替尼，看哪個更好、差距多大，為將來提供標(biāo)準(zhǔn)。

問：患者手術(shù)后基因檢測是ROS1融合，分期是T2N0M0，低分化實體85%，有脈管癌栓。術(shù)后兩個月開始化療，做了四次。想了解現(xiàn)在能不能做術(shù)后輔助靶向治療？因為已經(jīng)過了一段時間了，還能不能用？

胡旭東教授：這個問題不太好直接回答。之所以推薦參加臨床試驗，是因為有嚴(yán)格的倫理和團隊監(jiān)測。目前沒有任何官方指南推薦ROS1融合術(shù)后患者吃靶向藥——術(shù)后吃到底能不能延長生存、降低復(fù)發(fā)，我們不知道，要靠試驗數(shù)據(jù)來證明。

如果現(xiàn)在自己吃：第一，要自費，花費很大；第二，能不能降低復(fù)發(fā)，不清楚；第三，副作用肯定有，但能不能獲益不知道。所以我們沒法推薦吃還是不吃。更推薦參加臨床試驗，但患者現(xiàn)在可能錯過了入組時間，只能自己選擇。最大的問題是，靶向藥很可能不報銷，而且很多醫(yī)生也沒法開，因為不符合治療規(guī)范。

問：患者40歲女性，今年4月做了左肺上葉肺段切除，腫瘤15mm，術(shù)后病理是粘液性肺腺癌，ROS1陽性。有四組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（同側(cè)單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），還有脈管癌栓、瘤栓、氣道播散。想了解后續(xù)怎么治療？

胡旭東教授：這是一位N2的患者（術(shù)后有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。第一，強烈推薦要做基因檢測。第二，這種情況推薦做術(shù)后化療，并強烈建議入臨床試驗，因為入組后至少有一半機會能吃上靶向藥。

患者風(fēng)險確實比較高——腫瘤很小就已經(jīng)轉(zhuǎn)移到縱隔淋巴結(jié)，說明惡性程度相對高。4月份剛做手術(shù)，可能還沒開始術(shù)后輔助治療，可以積極聯(lián)系，帶資料到門診評估或網(wǎng)上咨詢，如果符合條件，爭取積極參加臨床試驗。

問：如果ROS1陽性肺癌患者用了瑞普替尼或他雷替尼耐藥了，目前耐藥后的治療有哪些新進展嗎？

胡旭東教授：耐藥是靶向治療中難以避免的問題。一旦耐藥，不要只盯著靶向藥，先看耐藥模式：

第一，局部進展（原發(fā)灶略微增大或出現(xiàn)單一的新轉(zhuǎn)移灶，如腎上腺、肝、骨轉(zhuǎn)移）。這時可以加局部治療（如立體定向放療），繼續(xù)吃原來的靶向藥。因為全身大部分還是有效的，只是個別病灶進展。

第二，緩慢進展。吃藥總體有效，但原發(fā)灶幾個月大幾毫米，或淋巴結(jié)略增大、腫瘤標(biāo)志物緩慢上升。可以加用化療，同時繼續(xù)靶向治療。化療不挑靶點，兩者協(xié)同可能再爭取一段時間的控制。

第三，明顯快速進展。三個月復(fù)查明顯加重，強烈建議重新穿刺活檢。看看病理類型是否轉(zhuǎn)變（如轉(zhuǎn)成小細胞肺癌或鱗癌），轉(zhuǎn)變了就換相應(yīng)化療；檢測PD-L1，如果靶點消失但PD-L1陽性，可轉(zhuǎn)免疫治療；還可以檢測ADC靶點（如Trop-2、HER3等），換用ADC藥物。

所以耐藥不等于絕望。根據(jù)不同模式積極應(yīng)對，仍能為患者爭取到更長的生存期和更好的生活質(zhì)量。

問：ROS1患者相對比較年輕，待治療進入穩(wěn)定期后，能不能重新返回工作崗位？有什么需要特別注意的？

胡旭東教授：只要身體允許，完全可以重返工作崗位。需要注意幾點：

第一，病情穩(wěn)定、副作用不明顯、不影響正常生活的情況下，可以從事輕體力工作（如辦公室工作）。

第二，有過腦轉(zhuǎn)移的患者不建議開車或操作機器，因為可能短暫意識喪失，存在危險。

第三，有骨轉(zhuǎn)移要注意防止骨折。

同時，要珍惜劫后余生的機會，別為職場瑣事糾結(jié)，保持良好心態(tài)，避免影響休息和免疫力。如果原工作環(huán)境有高污染，請遠離；家里有人抽煙，一定要戒煙——為了家人，也為了自己。

結(jié)束語

胡旭東教授最后總結(jié)道，十多年前晚期肺癌患者中位生存可能只有一年左右，現(xiàn)在不斷有五年、八年、十年的奇跡出現(xiàn)，新藥也層出不窮。我們堅信，將來肺癌一定能變成像高血壓、心臟病一樣的慢性病——每天吃幾片藥，就能正常生活、工作，不耽誤陪伴家人。愛自己，就是愛家人、愛生活。請大家滿懷希望，一起來擁抱更好的明天！

胡旭東 教授

主任醫(yī)師、腫瘤學(xué)博士/博士后

山東省腫瘤醫(yī)院胸部放療二病區(qū) 科主任

齊魯人才工程衛(wèi)生健康人才

山東省腫瘤醫(yī)院肺癌、食管癌MDT 專家組成員

中國抗癌協(xié)會媒體傳播工作委員會 委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤放射防護專業(yè)委員會 委員

山東省臨床腫瘤學(xué)會患教專業(yè)委員會 主任委員

山東省健促會胸部腫瘤防治與科普專委會 主任委員

山東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會腫瘤康復(fù)分會 副主任委員

山東省老年醫(yī)學(xué)會腫瘤MDT分會 副主任委員

山東省抗癌協(xié)會放射腫瘤學(xué)分會 常委兼秘書

《中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志》等雜志編委、審稿專家

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