上海
編輯丨王多魚
排版丨水成文
高尿酸血癥與肥胖及代謝綜合征在臨床上高度相關。然而，長期以來，尿酸主要被視為嘌呤代謝的“廢物”或是肥胖的“副產物”及生物標志物，其是否直接參與并驅動肥胖的發生發展，一直缺乏決定性的機制證據。
近日，中國科學院上海營養與健康研究所丁秋蓉團隊聯合中國科學院上海藥物研究所謝岑團隊、南京醫科大學第三附屬醫院（常州第二人民醫院）湯黎明團隊及南京大學醫學院附屬鼓樓醫院江春平團隊（中國科學院上海營養與健康研究所田程、中國科學院上海藥物研究所郭小珍為論文共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上發表了題為：Uric acid promotes dietary lipid absorption through microbiome and metabolomic remodeling via a liver-gut endocrine axis 的研究論文。
該研究重新定義了尿酸作為一種肝臟來源的內分泌調節因子的功能，揭示了其通過重塑腸道微生態促進膳食脂質吸收和肥胖發生，并提出了同時靶向肥胖和高尿酸血癥的治療策略。
為了探究尿酸在肥胖發生過程中的潛在作用，研究團隊首先分析了人類臨床隊列數據，發現血清尿酸水平與腸道膳食脂質吸收能力呈顯著正相關。在此基礎上，研究團隊結合人類遺傳學數據和多種動物模型，發現降低肝臟尿酸合成能夠顯著抑制小鼠的膳食脂質吸收，使其對高脂飲食誘導的肥胖產生明顯抵抗。
進一步研究表明，肝臟產生的尿酸通過血液循環進入腸道，干擾約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii）的細胞壁肽聚糖合成，從而特異性地抑制該有益菌的生長。這種菌群結構的改變引發了下游代謝物的級聯反應。研究發現，約氏乳桿菌可通過特異性乳酸脫氫酶（Ldh1 和 LdhD）合成代謝物苯乳酸（phenyllactic acid，PLA），而 PLA 是一種內源性的腸道 PPARα 信號抑制劑。當尿酸升高導致約氏乳桿菌減少時，腸道內 PLA 水平隨之下降，解除了對 PPARα 信號的抑制作用。PPARα 信號的激活進而上調了腸道脂肪酸轉運蛋白的表達，加速了機體對膳食脂質的吸收，最終促進肥胖。
研究團隊進一步鑒定出組蛋白乙酰轉移酶 TIP60 是調控肝臟尿酸合成的關鍵因子，并評估了其治療潛力。通過向高脂飲食誘導的肥胖小鼠注射裝載靶向 Tip60 的 siRNA 的脂質納米顆粒（si-Tip60 LNP），研究團隊成功在體內抑制了肝臟尿酸的生成，恢復了約氏乳桿菌的豐度，并顯著減輕了小鼠的體重增加和肝臟脂肪變性等代謝綜合征表型。
綜上所述，該發現首次指出尿酸是肥胖的主動驅動因子，為高尿酸血癥與肥胖的臨床共治提供了關鍵依據和有效靶點，有重要的臨床轉化價值。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00181-2
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