作者：Tony

“想不到的是今年的ASCO，居然是RET抑制劑的主戰(zhàn)場(chǎng)。”

“0.17！RET融合肺癌術(shù)后用塞普替尼輔助治療，能減少83%的疾病復(fù)發(fā)和死亡。”

今年ASCO會(huì)議期間，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在朋友圈中，點(diǎn)出了RET融合陽(yáng)性肺癌的前沿進(jìn)展。這對(duì)于相關(guān)患者和家屬來(lái)說(shuō)，可能既興奮又有些困惑：

• “0.17”是什么意思？
• 是不是以后做完手術(shù)，吃這個(gè)藥就不會(huì)復(fù)發(fā)了？
• 晚期患者現(xiàn)在有哪些治療手段？
• 聽(tīng)說(shuō)有“二代藥”了，是不是更厲害？

接下來(lái)，我們就來(lái)看看ASCO會(huì)議上的那些重磅研究，將對(duì)RET融合陽(yáng)性肺癌的治療，帶來(lái)什么樣的影響？

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先來(lái)談?wù)劊菏裁词荝ET融合？

我們每個(gè)人的細(xì)胞里都有RET基因，它本來(lái)是個(gè)“好員工”——主要負(fù)責(zé)在胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)里傳遞“生長(zhǎng)信號(hào)”。可以把它想象成一個(gè)帶鎖的油門：只有在正確的“鑰匙”（外部信號(hào)）插進(jìn)去之后，它才會(huì)踩下油門，讓細(xì)胞適度生長(zhǎng)。

但在有些肺癌患者中，這個(gè)RET基因出了故障，最常見(jiàn)的是基因融合。RET基因的一部分會(huì)與另一個(gè)不相關(guān)的基因（如KIF5B、CCDC6等）“意外”地拼接在一起，形成一個(gè)全新的融合基因。這個(gè)新基因不再需要“鑰匙”就能踩死油門——導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)不受控制，最終驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

大概100個(gè)肺腺癌患者里就有1-2個(gè)人屬于RET融合，其治療經(jīng)歷了含鉑雙藥化療、多靶點(diǎn)TKI及特異性RET抑制劑三個(gè)不同的發(fā)展階段：

• 化療時(shí)代，患者獲益非常有限，中位OS僅約12個(gè)月；
• 多靶點(diǎn)TKI類藥物（如卡博替尼、凡德他尼）曾獲得指南低級(jí)別推薦，但其療效差強(qiáng)人意（ORR約30%），且不良反應(yīng)顯著，因此未能獲批適應(yīng)癥；
• 目前，已在國(guó)內(nèi)獲批上市的RET抑制劑包括塞普替尼普拉替尼

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

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術(shù)后輔助治療：“0.17”到底意味著什么？

約30%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)為早期（IB-IIIA期）[1]，有希望通過(guò)局部根治性治療（手術(shù)或放療）達(dá)到治愈。然而，局部治療后的“復(fù)發(fā)”仍是懸在患者心中的一塊石頭，即使接受輔助化療，所帶來(lái)的生存獲益也較為有限。

目前像EGFR突變或ALK融合陽(yáng)性的患者，早就有了術(shù)后輔助靶向治療防止復(fù)發(fā)的方案（如奧希替尼、阿來(lái)替尼），那么RET融合陽(yáng)性是不是也可以呢？

本次ASCO會(huì)議公布了LIBRETTO-432研究的主要結(jié)果，就是來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題，且研究已同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）[2]。

這項(xiàng)研究把做完局部根治性治療的RET融合早期肺癌患者分成兩組：一組吃塞普替尼，一組吃安慰劑。結(jié)果顯示：主要分析人群中（II–IIIA期），塞普替尼組的2年無(wú)事件生存率（EFS）為92%，安慰劑組為61%；降低了83%的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)——對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）就是0.17。

而在總體人群中（IB–IIIA期），塞普替尼相比較安慰劑能夠降低84%的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，兩組的2年EFS率分別為94%和70%（HR = 0.16）。

主要分析人群（A）和總?cè)巳海˙）中的EFS曲線

值得注意的是，塞普替尼輔助治療期間≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率為67%，最常見(jiàn)的不良事件為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（17%）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（19%）。雖然多數(shù)可通過(guò)劑量調(diào)整進(jìn)行管理，但患者用藥期間還是應(yīng)該主動(dòng)問(wèn)清楚肝功能的監(jiān)測(cè)頻率，同時(shí)留意自己是否出現(xiàn)乏力、惡心、皮膚變黃等信號(hào)。

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普拉替尼一線治療RET融合陽(yáng)性肺癌

塞普替尼帶來(lái)了術(shù)后輔助治療的突破，而普拉替尼則在ASCO會(huì)議上發(fā)布了晚期一線隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)（AcceleRET-Lung研究）[3]。

共223名患者被隨機(jī)分配至普拉替尼組（n=110）或標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=113）。結(jié)果顯示：

• 中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為18.7個(gè)月 vs 9.0個(gè)月（HR=0.59，P=0.003），靶向藥能讓病情穩(wěn)住的時(shí)間翻倍；
• 客觀緩解率（ORR）為65.5% vs 41.6%，且有效人群里，藥效能維持20.6個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)治療組為9.7個(gè)月）；
• 中位總生存期（OS）分別為未達(dá)到和39.8個(gè)月HR=1.09，P=0.742。

普拉替尼的療效總結(jié)

但需要特別關(guān)注兩點(diǎn)：

第一，普拉替尼展現(xiàn)出感染、粒細(xì)胞缺乏等與其他靶向藥物截然不同的不良反應(yīng)譜，71%的人發(fā)生了感染（標(biāo)準(zhǔn)治療組為52%），包括肺炎（19%）、尿路感染（18%）、機(jī)會(huì)性感染（9%）等，且有8人因感染去世（標(biāo)準(zhǔn)治療組為0）。

第二，盡管PFS顯著獲益，但OS并未轉(zhuǎn)化為最終獲益（死亡風(fēng)險(xiǎn)比HR=1.09，已超過(guò)1）。可能的原因是：感染奪走了一部分患者的生命，抵消了控制腫瘤帶來(lái)的獲益；另外，標(biāo)準(zhǔn)治療組進(jìn)展后允許交叉到普拉替尼組，也可能稀釋了生存差異。

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侖博替尼算是第二代的RET抑制劑嗎？

侖博替尼是在研的新一代RET抑制劑，本次亮相ASCO大會(huì)的是KL400-I/II-01研究II期階段數(shù)據(jù)[4]。共入組160余例患者，其中91例納入初治隊(duì)列（隊(duì)列2），70例納入經(jīng)治隊(duì)列（隊(duì)列1），兩個(gè)隊(duì)列患者整體均呈現(xiàn)出腫瘤負(fù)荷較大的特征。

患者基線特征

研究數(shù)據(jù)顯示，在初治隊(duì)列中，侖博替尼治療的ORR為81.3%，腫瘤中位退縮達(dá)到66.4%，且截至目前患者中位PFS尚未達(dá)到，24個(gè)月PFS率為59.9%。在經(jīng)治隊(duì)列中，侖博替尼ORR達(dá)到87.1%，腫瘤中位退縮達(dá)到60%以上，患者中位PFS為27.5個(gè)月。

初治和經(jīng)治患者ORR均超過(guò)80%，意味著不管患者是一線用還是后線用，都能獲得不錯(cuò)的效果。同時(shí)我們也期待未來(lái)初治隊(duì)列報(bào)告更長(zhǎng)的中位PFS數(shù)據(jù)。

針對(duì)RET融合肺癌高發(fā)的腦轉(zhuǎn)移難題，侖博替尼同樣表現(xiàn)出色。在40例基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，總體ORR為79.5%，30%患者達(dá)到顱內(nèi)完全緩解，有潛力成為腦轉(zhuǎn)移患者的治療新選擇。

安全性方面，侖博替尼不像普拉替尼或塞普替尼那樣容易引起高血壓和間質(zhì)性肺炎，不過(guò)它也有自己“特有”的副作用，比如部分患者會(huì)出現(xiàn)輕到中度的尿潴留或排尿困難（1-2級(jí)）。總體來(lái)看，侖博替導(dǎo)致的中重度（≥3級(jí)）治療相關(guān)副作用發(fā)生率為40.5%，經(jīng)劑量調(diào)整后多數(shù)可控。

吳一龍教授在朋友圈中表示：“從療效角度和安全性看，侖博替尼可以說(shuō)是第二代的RET抑制劑。”

不過(guò)本次研究仍是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，未來(lái)還需要更大樣本量的Ⅲ期研究提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，本次研究也沒(méi)有納入既往使用過(guò)普拉替尼和塞普替尼的患者，目前尚無(wú)法回答侖博替尼能否克服既往RET抑制劑耐藥的問(wèn)題，這也需要未來(lái)更深度的探索。未來(lái)該藥具體如何定位，仍需拭目以待。

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以前，你要是拿著一份“RET融合”的檢測(cè)報(bào)告，連醫(yī)生都可能搖搖頭說(shuō)：“太罕見(jiàn)了，沒(méi)什么好藥。”

但現(xiàn)在，情況真的不一樣了。 針對(duì)不同階段的患者，已經(jīng)有了越來(lái)越清晰的“診療地圖”：

• 早期（做完手術(shù)的IB-IIIA期）：術(shù)后用塞普替尼輔助治療，能把復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低84%
• 晚期（剛確診或已經(jīng)治療過(guò)）：目前國(guó)內(nèi)已獲批的塞普替尼和普拉替尼，效果不錯(cuò)，副作用也相對(duì)可控。比如普拉替尼一線治療，平均能讓腫瘤穩(wěn)住不進(jìn)展18.7個(gè)月，65.5%的人腫瘤明顯縮小。而新一代的侖博替尼更讓人驚喜——不管之前有沒(méi)有治過(guò)，有效率都超過(guò)80%（當(dāng)然，這個(gè)藥還需要更大規(guī)模的研究來(lái)確認(rèn)）。
• 腦轉(zhuǎn)移患者也不再絕望：普拉替尼和塞普替尼對(duì)顱內(nèi)有一定效果，而侖博替尼更是讓30%的腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)腫瘤完全消失，很有希望成為患者“更優(yōu)選擇”。

當(dāng)然，新藥從研究到進(jìn)醫(yī)院、進(jìn)醫(yī)保還有一段路。但至少，希望不再模糊。

未來(lái)，科學(xué)家們還會(huì)繼續(xù)探索：耐藥了怎么辦？還有哪些藥物能成為后續(xù)選擇？這些答案正在路上。而我們所需要做的，就是不要放棄！

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1] Morgensztern D , NgSH, GaoF, GovindanR. Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer: a National Cancer Database survey. J. Thorac. Oncol.5(1), 29–33 (2010).

[2] Jonathan Goldman, et al. Event-free survival with adjuvant selpercatinib in stage IB-IIIA RET fusion-positive NSCLC: Primary results of the phase 3 LIBRETTO-432 trial. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA3).

[3] Sanjay Popat, et al. Efficacy and safety of pralsetinib as first-line treatment of RET fusion–positive advanced or metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): The phase 3 AcceleRET-Lung study. 2026 ASCO, abstract# 8504.

[4] Zhou Q, et al. Efficacy and safety of lunbotinib (A400/EPO031), a next-generation selective RETinhibitor (SRI), from a pivotal phase II study in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol.2026;44(Suppl_16):8505.

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