基因與細胞療法正在改寫現代醫學的邊界。然而，傳統療法往往“始終開啟”，無法根據病情波動靈活調整。

近日，同濟大學附屬同濟醫院乳腺外科中心蔡豐豐主任醫師、喬龍亮博士團隊聯合華東師范大學生命科學學院首批尚思探索學者葉海峰教授與田進忠研究員，在國際期刊Trends Open發表題為Synthetic gene circuits for gene- and cell-based precision therapy的綜述論文。研究系統總結了合成基因線路（Synthetic Gene Circuits）在基因治療、細胞治療和精準醫學領域的最新突破，全面展示了智能化“活體藥物”從實驗室走向臨床的廣闊前景。

多層調控：從DNA到蛋白質的“電路設計”

合成基因線路的根基在于對基因表達的多層次精密控制。如（圖1）所示，科學家在轉錄、翻譯和蛋白質修飾三個層面構建了豐富的調控工具。

圖1 在不同分子水平的合成基因線路設計思路

在轉錄層面，通過將細菌來源的變構轉錄因子與人類抑制結構域融合，或利用光/化學誘導的二聚化系統組裝功能性轉錄因子，可實現對外界信號的可逆響應。翻譯層面則更加靈活：核糖開關通過反義寡核苷酸控制核酶結構；基于SMN2基因的可變剪接系統，由小分子藥物精確調控閱讀框；更有新型的“頭尾環化”合成翻譯起始因子（STIF）系統，通過蛋白-蛋白相互作用啟動mRNA翻譯。蛋白質層面同樣設計精巧：PASS系統利用蛋白酶和二聚化機制控制治療蛋白的分泌；而Shield-1小分子則能穩定帶有降解標簽的融合蛋白，實現快速開關。這些模塊共同構成了合成基因線路的“工具箱”，為其治療應用奠定了基礎。

基因治療：光、氣味與藥物精準調控代謝病

在基因治療領域，系統總結了多種可遠程操控的基因線路。其中，MUSE系統利用麝香酮氣味分子激活G蛋白偶聯受體信號通路，通過吸入即可啟動肝臟中FGF21或IL-4的表達，成功緩解小鼠脂肪肝和過敏性哮喘。另一項代表工作REDLIP采用紅/遠紅光響應的光敏蛋白，配合智能手機控制的LED貼片，在肥胖模型中實現了TSLP的按需生產。此外，基于Grazoprevir抗病毒藥物的翻譯開關，能在口服藥物后快速啟動胰島素合成，恢復糖尿病小鼠血糖穩態。飲食化合物白藜蘆醇和香豆酸也被用于構建“與門”基因線路，只有同時存在兩種分子時才激活CRISPR-dCas9系統，實現肥胖治療基因TSLP的精準表達。

對于遺傳病血友病B，研究者開發了光激活的RNA腺嘌呤堿基編輯器（PA-rABE），利用光控實現凝血因子IX的RNA修正。這些實例說明，合成基因線路正將基因治療從“被動補充”推向“主動調節”。

細胞療法：讓免疫細胞和干細胞變得更“聰明”

為克服CAR-T細胞療法的脫靶毒性和過度激活，多種可控策略應運而生（圖2）。SNIPR受體平臺通過內吞和pH依賴性蛋白酶解，使CAR-T細胞能夠識別可溶性疾病標志物，僅在腫瘤局部釋放毒性，減少“靶向非腫瘤”損傷。SAMBA系統則利用水楊酸或阿司匹林誘導植物源二聚化模塊，實現CAR表達的精準開啟，在淋巴瘤模型中展現了良好療效。超聲控制的EchoBack系統通過聚焦超聲啟動熱休克啟動子，并借助正反饋環路實現CAR的持續表達，在膠質母細胞瘤中實現了高效清除。光遺傳學工具LiSmore將藍光與STING通路耦合，激活樹突狀細胞，增強抗腫瘤免疫。此外，基于硝酸甘油貼片的hNORM系統通過NO-cGMP-PKG-CREB信號軸，控制植入細胞分泌GLP-1，治療2型糖尿病；電磁刺激系統利用納米顆粒產生ROS，激活NRF2通路，遠程調控胰島素表達。這些策略共同勾勒出“活體藥物”的未來圖景。

圖2 合成基因線路在細胞治療中的應用

挑戰與展望：向閉環智能治療邁進

面向未來，合成基因線路的發展將聚焦于智能化、一體化與臨床友好。一方面，研究人員正致力于開發人源化、低免疫原性的新型元件，并通過拆分載體、內含肽系統及緊湊電路設計突破遞送瓶頸。另一方面，閉環治療理念正逐步落地：將生物傳感器與基因線路整合，使治療細胞能夠實時感知體內代謝或炎癥信號，自主調整藥物輸出，實現“按需治療”。結合可穿戴設備、智能手機及無線供能技術，患者或醫生可通過外部界面遠程調節治療參數，甚至實現全自動的生理穩態維持。合成生物學、組織工程與個性化基因組學的深度融合，將催生出真正意義上的“智能活體藥物”——它們能夠像微型醫生一樣在體內巡邏、決策并修復疾病。合成基因線路，正在重新定義精準醫學的下一個十年。

同濟大學附屬同濟醫院乳腺外科中心博士后喬龍亮為第一作者及共同通訊作者。同濟大學附屬同濟醫院乳腺外科中心蔡豐豐主任醫師、華東師范大學生命科學學院葉海峰教授和田進忠研究員為論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/trends-open/fulltext/S3117-3470(26)00025-8

制版人：十一

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