2026年6月10日，上海科技大學生命科學與技術學院 的倉勇課題組 與其衍生 企業 達歌生物合作，在 Nature 上 發表了題為 Molecular Glue Degraders of HuR Suppress BRAF-Mutant Colorectal Cancer 的 研究論文 。 該研究首次報道了靶向RNA結合蛋白HuR的新型分子膠降解劑，成功突破HuR“不可成藥”的瓶頸；同時發現BRAF突變可作為HuR分子膠降解劑治療腫瘤的生物標志物，并闡明了HuR直接調控癌基因BRAF的分子機制，為復發難治型BRAF突變結直腸癌開辟了全新的精準治療策略（見示意圖 1 ） 。

圖 1 分子膠 降解劑 誘導 泛素連接酶 CRBN 招募 并 降解 HuR ， 調控 BRAF RNA 剪接 的結構模式圖。

結直腸癌是全球癌癥相關死亡的第二大原因。據國家癌癥中心 2022 年統計，我國結直腸癌新發病例達 51.71 萬例，死亡病例約 24 萬例。 臨床數據顯示，約 10% 的結直腸癌患者攜帶 BRAF 功能獲得性突變，其中 BRAF V600E 突變占 80%–90% 。該突變亞型患者整體預后較差，臨床缺乏有效的治療手段。以恩考芬尼為代表的 BRAF 抑制劑易 使絲裂原活化蛋白激酶（ Mitogen-Activated Protein Kinase ，MAPK）信號通路 負反饋 激活 ， 導致 腫瘤耐藥 與 治療失敗。 盡管 BRAF 與 表皮生長因子受體 （ EGFR ） 聯合抑制方案已獲批臨床應用，但患者生存獲益提升有限， 耐藥與復發問題依然突出 。因此，發掘能夠克服耐藥的新型治療靶點具有重要的臨床價值。

HuR 是一類 RNA 結合蛋白，通過轉錄后調控方式促進腫瘤細胞增殖、侵襲 及 耐藥。 盡管 臨床前研究 曾 嘗試采用小分子靶向結合、 RNA 干擾等手段抑制 HuR 功能，但始終未能在藥物研發層面取得突破。分子膠降解劑作為新興的靶向蛋白降解技術，可 介 導 E3 泛素連接酶 與靶蛋白相互作用，誘導靶蛋白 經泛素 - 蛋白酶 體途徑 降解，為抗腫瘤新藥研發及臨床治療提供了全新策略。

倉勇 教授 研究團隊與達歌生物合作， 依托 達歌生物 的分子膠降解劑篩選平臺，成功 發現 靶向 HuR 的新型分子膠降解劑。本研究首次證實， HuR 蛋白缺失可引發 BRAF p re-mRNA 可變剪接異常，進而下調 BRAF 蛋白水平。 與此同時， HuR 降解劑 還可 降低 EGFR 的表達，阻斷 MAPK 信號通路的 重新 激活，從而有效克服 BRAF 抑制劑 引發 的獲得性耐藥。無偏 CRISPR 文庫篩選 進一步 發現， HuR 降解劑與 EGFR ， BRAF 或 MEK 抑制劑聯合使用具有顯著協同效應。在患者來源的 腫瘤 異種移植（ Patient-Derived Xenograft ， PDX ）模型中，該聯合療法顯著抑制了 BRAF 突變結直腸癌的進展，為難治 復發 型患者提供了全新的治療策略 （機制見 示意圖 2 ） 。

圖 2 HuR 分子膠降解劑調控 BRAF 可變剪接 從而 下調 BRA F 蛋白，并與 BRAF 、 EGFR 或者 MEK 抑制劑 協同作用的機制示意圖

基于上述研究成果，達歌生物開發出 全球首 款靶向 HuR 的 分子 膠藥物 DEG6498 。該化合物的新藥臨床試驗申請已先后獲得美國 FDA 和中國 NMPA 批準（受理號： IND174949 ； CXHL2500454 ）。目前正在開展的臨床 I 期 試驗 （ ClinicalTrials.gov NCT07244835 ） 將評估其在 實體瘤包括 BRAF 突變結直腸癌患者中的安全性與初步療效。

上海科技大學生命學院 2023 級博士研究生 逯 小翠、 2022 級博士研究生王秀云，達歌 生物 楊 正、 上 海科技大學生命學院 2024 級博士研究生王旭升 為論文的共同第一作者。上海科技大學 常任教授 / 達歌生物聯合創始人 兼首席科學家 倉勇 、 達歌生物 粟鶴秀 、 竇好 為論文的共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5

制版人： 十一

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