流感病毒每年都會在全球范圍內(nèi)引發(fā)季節(jié)性流行，造成大量感染和住院病例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，全球每年約有10億例季節(jié)性流感病例，其中重癥病例約300萬至500萬例，死亡病例約29萬至65萬例。在流感病毒家族中，甲型流感病毒的兩種亞型—H1N1和H3N2，是目前人類中最主要的流行毒株。盡管它們都能引起類似的呼吸道癥狀，但兩者的抗原性和演化路徑存在顯著差異。臨床上，流感檢測通常不區(qū)分這兩種亞型，治療策略也基本一致。

然而，日前一篇發(fā)表在國際雜志The Journal of Virology上題為“Rab11B is required for binding and entry of recent H3N2, but not H1N1, influenza A isolates”的研究報(bào)告中，來自美國佛蒙特大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究研究意外發(fā)現(xiàn)：H1N1和H3N2在入侵人體肺細(xì)胞時，竟然依賴不同的宿主蛋白，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更具針對性的抗流感藥物提供了全新思路。

研究人員原本的目標(biāo)是探究流感病毒如何在宿主細(xì)胞內(nèi)完成復(fù)制，眾所周知，病毒只有進(jìn)入細(xì)胞后才能啟動復(fù)制程序，而病毒基因組片段在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸尤為關(guān)鍵。過去的研究已經(jīng)明確，宿主蛋白Rab11A在運(yùn)輸流感病毒基因組片段到細(xì)胞膜出芽位點(diǎn)中發(fā)揮重要作用。然而，與Rab11A高度相似的另一個蛋白Rab11B的功能，在流感病毒感染過程中幾乎不為人知。

文章中，研究人員通過基因沉默技術(shù)，分別敲低了人肺細(xì)胞中的Rab11A和Rab11B，然后分別用2022年從患者體內(nèi)分離得到的H1N1和H3N2病毒進(jìn)行單輪感染實(shí)驗(yàn)；結(jié)果令人意外：當(dāng)Rab11B被敲低后，H3N2病毒無法有效產(chǎn)生子代病毒，感染滴度顯著下降；而H1N1病毒卻幾乎不受影響；相反，敲低Rab11A對兩種病毒均有抑制作用，說明Rab11A是兩者共用的必需蛋白，而Rab11B似乎是H3N2的“專屬幫手”。

更關(guān)鍵的是，研究人員發(fā)現(xiàn)Rab11B缺失導(dǎo)致的H3N2復(fù)制缺陷，并非因?yàn)椴《具M(jìn)入細(xì)胞后蛋白合成效率下降，而是因?yàn)檫M(jìn)入細(xì)胞的病毒數(shù)量本身就減少了。流式細(xì)胞分析顯示，Rab11B敲低后，感染H3N2的細(xì)胞總數(shù)明顯降低，但每個被感染細(xì)胞內(nèi)病毒蛋白產(chǎn)量并無顯著變化。換句話說，H3N2病毒連“門”都沒進(jìn)去，而不是進(jìn)去以后工作效率低。

為了弄清楚哪個病毒基因?qū)е铝诉@種差異，研究人員利用反向遺傳學(xué)技術(shù)構(gòu)建了“7+1”重配病毒。結(jié)果令人驚訝：這種Rab11B依賴性的早期感染缺陷，其決定因素竟然在HA基因上。HA基因編碼血凝素蛋白，負(fù)責(zé)病毒與細(xì)胞表面唾液酸受體的結(jié)合。進(jìn)一步的RT-qPCR實(shí)驗(yàn)顯示，在Rab11B敲低的細(xì)胞表面，結(jié)合上的H3N2病毒顆粒數(shù)量減少了約50%，而H1N1的結(jié)合未受影響。

研究人員排除了整體唾液酸譜變化的可能性：檢測表明，敲低Rab11B并不改變細(xì)胞表面α2,6和α2,3連接唾液酸的總體水平。同時，外源性神經(jīng)氨酸酶處理可以去除已結(jié)合的病毒顆粒。這些結(jié)果共同指向一個結(jié)論：Rab11B的缺失導(dǎo)致細(xì)胞表面某個或某幾個特定的唾液酸化蛋白減少，進(jìn)而特異性地阻礙了H3N2病毒的吸附。也就是說，Rab11B并不直接參與病毒進(jìn)入，但它可能通過維持某些關(guān)鍵表面蛋白的表達(dá)，間接成為H3N2病毒“敲門”的推手。

Emily Bruce博士用了一個生動的比喻：“病毒就像來自不同國家的海盜，想要劫持人類的細(xì)胞這艘船。不同種類的海盜，上船的方法也不一樣。過去我們以為所有流感病毒都走同一條路，但事實(shí)證明并非如此。H1N1和H3N2需要不同的蛋白來進(jìn)入細(xì)胞。如果把正確的那個蛋白拿掉，某種特定的病毒就進(jìn)不來了。”

這項(xiàng)研究首次揭示了Rab11B在H3N2流感病毒進(jìn)入階段的新型功能，而這一功能在H1N1病毒中并不需要，這打破了長期以來“所有甲型流感病毒進(jìn)入細(xì)胞機(jī)制相同”的固有認(rèn)知。研究還明確指出，H3N2依賴Rab11B的環(huán)節(jié)并非在病毒內(nèi)部運(yùn)輸階段，而是更早的細(xì)胞表面結(jié)合階段。Bruce博士表示，像這樣基于好奇心驅(qū)動的基礎(chǔ)研究，往往能為未來的治療策略鋪路。雖然目前流感疫苗和抗病毒藥物（如奧司他韋）在一定程度上可以控制感染，但耐藥性和疫苗株與流行株不匹配的問題始終存在，明確不同亞型流感病毒入侵細(xì)胞的差異化機(jī)制，有望催生新一代“病毒進(jìn)入抑制劑”：例如，針對Rab11B或其調(diào)控的特定表面蛋白，設(shè)計(jì)藥物專門阻斷H3N2的入侵，而對H1N1則采用其他策略。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究也留下了一些待解之謎：Rab11B具體調(diào)控哪一個或哪幾個表面蛋白？這種依賴性是H3N2病毒長期固有的特性，還是近年流行株新獲得的“本領(lǐng)”？研究人員下一步將深入分子層面，試圖厘清Rab11B在H3N2感染中的精確角色，無論如何，這場“意外”的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)為抗擊流感打開了一扇新的窗戶。

參考文獻(xiàn)：Allyson H. Turner,Sara A. Jaffrani,Hannah C. Kubinski, et al. Rab11B is required for binding and entry of recent H3N2, but not H1N1, influenza A isolates,The Journal of Virology (2026). DOI: 10.1128/jvi.02111-25

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撰寫| 生物谷

校稿| Alice編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Leon