阿爾茨海默病患者大腦在疾病極早期就表現(xiàn)出葡萄糖代謝水平的顯著下降，這種能量失衡被認(rèn)為與病理改變相互促進(jìn)。中國藥科大學(xué)高向東教授和陳松教授團(tuán)隊在《Cell Metabolism》上發(fā)表了題為“Oral GLP-1 receptor agonist promotes astrocyte-neuron lactate and lipid transfer with neuroprotective effects”的研究論文，他們開發(fā)出一種口服且能高效穿越血腦屏障的GLP-1受體激動劑OHP2，并揭示了該分子通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上的受體來驅(qū)動乳酸生成、進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元表觀遺傳重塑和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的神經(jīng)保護(hù)新機(jī)制。

研究團(tuán)隊在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中開展了系統(tǒng)的藥效學(xué)評價。連續(xù)兩個月灌胃給予OHP2之后，小鼠在Y迷宮、新物體識別和水迷宮測試中的表現(xiàn)均顯著優(yōu)于模型對照組，學(xué)習(xí)記憶能力的改善得到了行為學(xué)數(shù)據(jù)的充分支持。在病理層面，OHP2不僅使全腦尤其是海馬區(qū)域的Aβ斑塊數(shù)目和面積明顯減少，還同時降低了RIPA可溶性和不可溶性Aβ1–42及Aβ1–40的水平，并且對tau蛋白在Thr181等多個位點的過度磷酸化也有顯著的抑制作用。高爾基染色結(jié)果顯示OHP2給藥組小鼠的樹突棘總密度顯著增加，其中代表功能成熟的蘑菇型和粗短型棘突的比例升高尤為明顯。以上這些改善在多項指標(biāo)上都超過了皮下注射司美格魯肽的對照組。

研究團(tuán)隊為了解釋OHP2與司美格魯肽療效差異的根源，他們對兩種藥物的血腦屏障通透性及其作用所依賴的受體分布進(jìn)行了系統(tǒng)比較。首先是近紅外成像和ELISA檢測結(jié)果表明OHP2無論是口服還是靜脈給藥均能有效進(jìn)入腦實質(zhì)，并且在AD模型小鼠的海馬區(qū)域呈現(xiàn)出更高的蓄積水平，而司美格魯肽的腦內(nèi)濃度則極為有限。隨后他們進(jìn)一步利用Glp1r fl/fl;5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠配合腺相關(guān)病毒注射，實現(xiàn)了外周或腦內(nèi)GLP-1受體的特異性敲除。研究團(tuán)隊的實驗結(jié)果清晰地顯示OHP2的治療效果主要依賴于腦內(nèi)受體的激活，外周受體的貢獻(xiàn)相對較小，而司美格魯肽的抗AD作用則幾乎完全通過外周受體來實現(xiàn)。

在分子機(jī)制的探究中，研究團(tuán)隊通過轉(zhuǎn)錄組測序和18F-FDG PET成像發(fā)現(xiàn)OHP2處理顯著富集了糖酵解相關(guān)通路并提升了全腦的葡萄糖攝取水平。他們利用海馬細(xì)胞外流量分析系統(tǒng)對原代星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行檢測后，作者觀察到OHP2處理使細(xì)胞外酸化速率明顯上升，糖酵解能力和糖酵解儲備均得到顯著增強(qiáng)。隨后在星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的共培養(yǎng)體系中，OHP2同樣促使星形膠質(zhì)細(xì)胞的乳酸產(chǎn)量增加，同時神經(jīng)元內(nèi)的ATP水平也隨之升高。研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，乳酸除了作為能量底物供給神經(jīng)元之外，還觸發(fā)了神經(jīng)元組蛋白H3K9位點的乳酸化修飾，這種表觀遺傳改變進(jìn)而促進(jìn)了神經(jīng)元將脂質(zhì)向星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)出乳酸供給神經(jīng)元、神經(jīng)元反饋脂質(zhì)給星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝循環(huán)由此得以建立。研究團(tuán)隊通過敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的乳酸脫氫酶基因切斷了這一循環(huán)，OHP2的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)也隨之消失，這證實了代謝耦聯(lián)機(jī)制是該藥物發(fā)揮核心作用的生物學(xué)基礎(chǔ)。

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