浙江
腸道菌群及其代謝產物的紊亂已被證實與肥胖、2型糖尿病及代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）等多種代謝疾病密切相關，菌群來源的短鏈脂肪酸等小分子能夠作為信號分子或蛋白質翻譯后修飾的供體參與宿主生理調控，然而菌群來源的苯乙酸是否直接通過新型蛋白質修飾影響宿主代謝尚不清楚。2026年6月24日，中國科學院上海藥物研究所譚敏佳、李靜雅、徐駿宇，華東理工大學葉邦策、杜偉等在《Cell Metabolism》期刊在線發表了題為“Gut microbiota-derived lysine phenylacetylation impairs mitochondrial function and is alleviated by SIRT3”的研究論文。該工作首次報道了一種由腸道菌群代謝膳食苯丙氨酸產生苯乙酸所誘導的新型賴氨酸苯乙酰化修飾，并系統揭示了該修飾通過損傷線粒體功能參與MASH發病進程的分子機制。
研究團隊首先對高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型進行了腸道菌群的宏基因組和宏蛋白質組聯合分析，發現高脂飲食小鼠腸道中參與苯丙氨酸代謝的多個菌源酶顯著上調，糞便中的苯乙酸水平明顯升高。他們進一步在小鼠肝臟中檢測到了苯乙酰輔酶A這一高能代謝中間產物，提示苯乙酸有可能作為一種新型酰化修飾的前體。通過制備特異性識別苯乙酰化賴氨酸的抗體并結合高分辨率質譜技術，研究團隊在體內外實驗中證實了賴氨酸苯乙酰化這種全新修飾類型的存在，質譜鑒定到的特征性質量偏移和串聯質譜碎片離子與合成肽段標準品完全吻合，確定了修飾的化學結構。他們發現給小鼠灌胃苯乙酸能夠顯著提高肝臟和其他外周器官的苯乙酰化水平，而高脂飲食喂養的小鼠肝臟中該修飾水平隨飲食時間延長持續上升，與此同時腸道菌群的清除實驗表明這種修飾的生成高度依賴于腸道微生物的存在。
在探尋調控苯乙酰化的酶學機制時，研究團隊對7種去乙酰化酶進行了體外脫酰化活性篩選，發現SIRT3具有最為高效的脫苯乙酰化酶活性，SIRT1和SIRT2也有部分貢獻。在原代肝細胞中過表達SIRT3能夠顯著降低苯乙酸誘導的賴氨酸苯乙酰化水平，而敲低或敲除SIRT3則導致該修飾水平的明顯升高。研究團隊還鑒定出ACSF2作為苯乙酰輔酶A合成酶負責將苯乙酸轉化為苯乙酰輔酶A，為苯乙酰化提供酰基供體。通過基于抗體的苯乙酰化肽段親和富集結合質譜鑒定，他們在小鼠肝臟組織中全局性繪制了賴氨酸苯乙酰化的底物譜圖，共鑒定到超過1300個修飾位點，對應500余種蛋白質。生物信息學分析顯示這些蛋白高度富集在線粒體，涉及的生物學通路包括脂肪酸氧化、支鏈氨基酸降解和氧化磷酸化等關鍵代謝過程，超過四分之三的苯乙酰化蛋白定位于線粒體。功能實驗表明苯乙酸處理能夠劑量依賴性地降低原代肝細胞的耗氧率、線粒體膜電位并且升高活性氧水平，同時伴隨胰島素信號通路中AKT磷酸化水平的下降和脂滴積累的增加，說明苯乙酸通過提高賴氨酸苯乙酰化水平直接損傷了線粒體的呼吸功能和胰島素信號傳導。
在眾多苯乙酰化底物中，研究團隊特別關注了分子伴侶蛋白HSP60，他們利用免疫共沉淀實驗證實苯乙酸處理能夠增強HSP60的苯乙酰化修飾，并且這種修飾在SIRT3敲除小鼠的肝臟中進一步升高。作者發現，HSP60與其輔伴侶蛋白HSP10的相互作用在苯乙酸處理后顯著減弱，同時線粒體內未折疊蛋白負荷明顯增加。研究團隊通過構建HSP60上多個賴氨酸位點的點突變體，他們明確了第481位賴氨酸為苯乙酰化修飾的關鍵位點，該位點的突變能夠逆轉苯乙酸引起的HSP60-HSP10互作減弱和線粒體功能損傷。隨后團隊在體內實驗中，SIRT3肝臟特異性敲低小鼠在高脂飲食下表現出了更嚴重的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化，而肝臟苯乙酰化水平則顯著高于對照組。最后團隊對臨床肥胖患者肝臟組織的多重免疫組化染色分析顯示，伴有MASH的肥胖患者肝臟中SIRT3表達水平顯著低于不伴有MASH的肥胖患者，同時賴氨酸苯乙酰化的整體水平則顯著升高，二者呈現負相關關系。
該研究首次揭示了一種腸道菌群來源的新型賴氨酸苯乙酰化修飾及其在代謝疾病中的病理功能，將菌群代謝物苯乙酸、線粒體蛋白翻譯后修飾和MASH發病過程直接聯系了起來，也為靶向SIRT3和菌群-宿主互作治療MASH提供了新的理論依據和潛在干預策略。
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