雖然是醫藥人，但誰家沒有一位正在與高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病抗爭的長輩呢？ 血壓、血糖、血脂、頸動脈斑塊、脂肪肝、腎功能等常常一起警報。

這兩年，隨著肥胖這個問題被解決，胖貓注意到在海外的抗衰老研究領域，一場深刻的認知革命正在發生，衰老本身，正被越來越多地視為一種可以被干預和治療的疾病。

從衰老生物學看，它們有共同底層變化，如慢性炎癥、細胞衰老、代謝紊亂、組織修復力下降、免疫監視減弱。

今天要說的免疫衰老，就是這張網最關鍵的線條。

01

慢病和年齡相關

年齡是慢病的風險因素之一，很多慢病都有明顯的年齡相關性。

多病共存也是衰老慢病的特點。

高血壓患者合并糖尿病，糖尿病合并脂肪肝和慢性腎病，冠心病合并炎癥指標升高和肌少癥，這都很常見。

每種病有自己的病因，但底層幾乎都和免疫相關。

動脈粥樣硬化斑塊里有巨噬細胞、T細胞、B細胞和炎癥因子。肥胖脂肪組織里有免疫細胞浸潤和促炎信號。神經退行性疾病里，小膠質細胞長期處在激活或預激活狀態。

慢病不是某個器官老壞了，是免疫、代謝、炎癥和組織修復長期失衡后的臨床結果。

02

免疫衰老≠免疫力低

免疫衰老的英文全稱immunosenescence，指隨年齡增長免疫結構和功能重塑。

它不能簡單翻譯成免疫力下降。

免疫衰老一邊防御下降，新病原應答變弱，感染后易進展為重癥，疫苗接種抗體反應和細胞免疫反應低于年輕人。

另一邊是慢性炎癥上升。

即使沒有明確感染，老年機體也可能處在低度炎癥狀態，這個現象叫炎癥性衰老，也就是inflammaging。

它與IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP等炎癥信號升高相關，并參與心血管病、代謝病、神經退行性疾病、腫瘤和衰弱。

所以“提高免疫力”這類話某種意義上是忽悠人的。

中老年人和慢病患者不需要無差別增強免疫，而是要恢復免疫穩態。

保留抗感染和抗腫瘤能力，降低慢性炎癥，減少自身攻擊，維持組織修復。

03

免疫系統為啥變老？

免疫系統的老化，會波及幾乎所有免疫器官和細胞。

骨髓、胸腺、淋巴結、脾臟、外周血、組織駐留免疫細胞、腸道菌群和代謝器官，都不會被落下。

胸腺是T細胞發育和中樞耐受建立的主要場所，但也是人體最早退化的免疫器官之一。

青春期后，功能性胸腺上皮區減少，脂肪組織增加，初始T細胞輸出下降。

外周T細胞庫就只靠存量細胞擴增，不再補充新細胞，所以TCR repertoire變窄，免疫識別威脅能力受限。

再看造血系統，年齡增長后，造血干細胞會出現功能下降和譜系偏移，常見的是髓系偏向增強、淋巴系生成下降。

上游供給變了，外周免疫格局也跟著變。

和T細胞一樣新生B細胞減少，BCR多樣性下降，生發中心反應和抗體親和力成熟可能受損。

還有衰老細胞積累和SASP。

衰老細胞不再增殖但并不消停，會分泌炎癥因子、趨化因子、基質重塑酶和生長因子，這稱為SASP，即Senescence-associated secretory phenotype。

SASP短期內可幫助組織修復、限制腫瘤發生，招募免疫細胞清除異常細胞。

長期存在會成為慢性炎癥來源，推動組織纖維化、血管功能障礙和腫瘤微環境重塑。

免疫系統變老大致就是免疫器官退化??免疫庫變窄??衰老細胞積累??代謝通路偏移??炎癥信號越來越難關閉。

04

慢性炎癥，慢病暗火

炎癥性衰老不是急性感染的高強度炎癥，而是長期存在的低水平免疫激活。

患者不一定發熱，也不一定疼痛，但組織微環境已變了。

血管中慢性炎癥會影響內皮細胞功能，增加黏附分子表達，促進單核細胞進入血管壁，并參與LDL氧化和斑塊形成。

脂肪組織的慢性炎癥促進巨噬細胞浸潤和促炎因子釋放，干擾胰島素信號，推動胰島素抵抗。

在腎臟，炎癥、氧化應激和纖維化相互促進，參與慢性腎病進展。

等等。。。

炎癥性衰老原因很多。

衰老細胞的SASP，損傷相關分子模式，尤其是細胞碎片、線粒體DNA和核酸片段都可能是原因。

腸道菌群失衡和屏障功能下降，可讓微生物相關分子持續刺激免疫；

肥胖、高糖、高脂、睡眠不足和慢性感染，也會增加炎癥負擔。

炎癥性衰老不是單一炎癥因子升高，多個通路都有作用。

所以單純把某個指標降下來，不一定能解決慢病問題。

05

免疫如何介導慢病

典型場景是心血管病，動脈粥樣硬化已不能被簡單看成脂質沉積。

LDL進入血管內膜后發生氧化和修飾，形成氧化特異性表位，隨后吸引免疫細胞。

巨噬細胞吞噬脂質后形成泡沫細胞，T細胞和B細胞參與局部炎癥調控，血管平滑肌細胞也會改變表型并參與斑塊重塑。

免疫衰老讓血管長期處在促炎和修復低效狀態，增加斑塊進展和不穩定風險。

衰老還增加腫瘤風險，一方面因DNA損傷和突變積累，另一方面因免疫監視下降，異常細胞更易逃逸。

與此同時，慢性炎癥和SASP可能改變組織微環境，促進血管生成、基質重塑和免疫抑制。

免疫衰老會影響先天免疫識別、抗原呈遞、T細胞和B細胞功能等。

這也是為什么老年人對疫苗反應更差。

老年疫苗需專門針對免疫衰老設計的策略，比如更強佐劑、高劑量、加強免疫、不同遞送系統和個體化接種時間。

肥胖、II型糖尿病和脂肪肝等代謝病也會影響免疫。

代謝異常和免疫衰老會交互反饋，代謝病推動炎癥，炎癥加重胰島素抵抗，胰島素抵抗繼續放大代謝炎癥。

免疫治療也會收到免疫衰老的影響。

機制上T細胞的衰老、炎癥性衰老、組織微環境改變和衰老細胞積累，都可能增加PD-1治療副作用發生。

這提示臨床不能只看藥物和腫瘤，相同免疫治療，在不同年齡患者身上，可能產生不同療效和風險。

這些場景連起來，免疫衰老的臨床意義就很清楚了。

對生物醫藥行業來說，這個方向的轉化價值也在不斷攀升！

免疫年齡評估、炎癥因子譜、TCR/BCR repertoire、單細胞免疫圖譜、senolytics、senomorphics、老年疫苗佐劑、免疫代謝干預，都可能成為未來研發和臨床分層的重要工具。

慢病不是突然發生的，往往在免疫、代謝、炎癥和組織衰老的長期失衡中逐漸形成。

搞清免疫衰老這條線索，才有機會從疾病形成階段干預。

胖貓目測未來幾年的風口會起，我們也會持續關注！

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