類風濕關節炎（RA）的本質，是身體里的“免疫指揮官”瘋了，帶著“免疫士兵”瘋狂攻擊自己的關節。

基于此，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院骨科趙杰、湯亭亭研究團隊在Journal of Nanobiotechnology雜志發表了“Immune-regulating strategy against rheumatoid arthritis by inducing tolerogenic dendritic cells with modified zinc peroxide nanoparticles”揭示了通過改性過氧化鋅納米顆粒誘導耐受性樹突狀細胞以對抗類風濕關節炎的免疫調節策略。

本研究提出了一種靶向樹突狀細胞（DCs）的新型免疫調節策略，利用ZnCM納米顆粒（過氧化鋅/過氧化酶@脂質體-甘露糖）將致炎性DCs（igDCs）重編程為耐受性DCs（tDCs）從而阻斷T細胞異常激活。該納米平臺能pH響應性地向igDCs遞送Zn2?和O?，通過失活OTUB1酶、促進CCL5降解（經NF-κB通路），成功誘導細胞表型轉化并恢復CD4?T細胞穩態。在類風濕關節炎（CIA）小鼠模型中，ZnCM NPs顯著富集于脾臟（igDCs分化場所），誘導產生的tDCs有效緩解了關節腫脹、改善了運動功能并安全抑制了全身炎癥。這項研究開創性地將鋅氧穩態調節與DCs靶向納米技術結合，為類風濕關節炎的免疫治療提供了極具潛力的新范式。

圖一 改性過氧化鋅納米顆粒的表征

本研究成功構建了智能酸響應級聯納米系統ZnCM：首先合成高結晶度的過氧化鋅（ZnO?）核心，其具備優異的pH敏感性，僅在酸性環境（如炎癥部位）下高效釋放鋅離子并產生過氧化氫，而在生理環境中保持穩定；隨后，利用負載過氧化酶（Cat）和甘露糖靶向配體的脂質體對其進行包裹，不僅通過電位變化證實了修飾成功，更巧妙地將ZnO?產生的有毒過氧化氫原位轉化為氧氣，既消除了細胞毒性又緩解了免疫細胞的缺氧狀態。

實驗證實，ZnCM在酸性條件下能爆發式釋放鋅離子和氧氣，而在中性環境中幾乎無泄露，這種“酸觸發、自供氧、低毒性”的特性使其能精準地在炎癥微環境中啟動免疫調節，為誘導耐受性樹突狀細胞奠定了堅實的材料基礎。

圖二 ZnCM靶向脾臟DCs，體內遏制類風濕關節炎

本研究證實脾臟是ZnCM納米顆粒的理想靶點：在膠原誘導性關節炎（CIA）小鼠模型中，ZnCM憑借甘露糖修飾實現了對脾臟樹突狀細胞（DCs）的精準靶向與溶酶體定位，顯著區別于主要富集于肝臟的普通ZnC顆粒且長期體內實驗顯示其對各主要器官無毒性，生物安全性優異。

治療效果上，ZnCM不僅持續消退了小鼠踝關節的腫脹（優于ZnC的短暫效果），更通過步態分析（）定量證實了其卓越的功能恢復能力，顯著增加了患肢負重時間與壓力，矯正了因疼痛導致的步態不穩和身體扭曲，使小鼠運動姿態基本恢復正常。

這一結果充分表明，ZnCM通過“脾臟靶向+DC重編程”策略，能有效緩解類風濕關節炎的炎癥癥狀并恢復運動功能，展現出巨大的臨床轉化潛力。

圖三 改性過氧化鋅納米顆粒誘導耐受性樹突狀細胞以對抗類風濕關節炎的免疫調節策略

作者深入探究了ZnCM在體內的“策反”效果：在類風濕關節炎小鼠體內，致炎的樹突狀細胞（DCs）通常高表達多種“攻擊信號”（如CD80、CD86等），瘋狂激活T細胞發動戰爭。

研究發現，普通鋅顆粒（ZnC）只能微弱地降低其中一個信號，而ZnCM納米顆粒則能全面壓制所有關鍵攻擊信號，成功將“好戰”的免疫原性DCs“洗白”為“維和”的耐受性DCs。這種轉變直接切斷了DCs與T細胞的危險互動，顯著減少了關節滑膜中的炎癥T細胞。

簡言之，ZnCM通過精準調節鋅氧穩態，在體內成功實現了從“煽動炎癥”到“誘導耐受”的免疫逆轉，從根本上遏制了類風濕關節炎的惡化。

總結

綜上所述，本研究成功構建了智能靶向納米平臺ZnCM，通過精準調節細胞內鋅氧穩態，將“致炎”的樹突狀細胞重編程為“耐受”表型，從源頭上切斷了類風濕關節炎的免疫惡性循環。這一策略不僅有效緩解了關節炎癥與功能障礙，更開創了利用離子穩態調控逆轉自身免疫疾病的新范式，為未來開發基于金屬/非金屬離子的精準免疫療法提供了極具價值的理論依據與應用前景。

文章來源：

https://doi.org/10.1186/s12951-022-01536-0

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