編者按：寡核苷酸療法是一類近年來發(fā)展迅速的治療模式。這類基于短核苷酸序列的新興療法能在RNA水平上調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄與翻譯，針對特定的致病突變實現(xiàn)靶向治療。如今，已有超過20款寡核苷酸藥物獲得FDA批準(zhǔn)，為多種罕見遺傳病與常見疾病帶來新的治療選擇。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進(jìn)寡核苷酸療法的開發(fā)，加速造福病患。

ASO：從罕見病到腫瘤免疫

反義寡核苷酸（ASO）與小干擾RNA（siRNA）療法是目前已獲批寡核苷酸療法的主要類型，雖然它們機(jī)制不同，但都能實現(xiàn)對目標(biāo)mRNA的降解。其中，ASO藥物通過核苷酸的設(shè)計與目標(biāo)RNA結(jié)合，抑制基因表達(dá)，從而達(dá)到治療目標(biāo)。

2018年，被稱作“醫(yī)藥界諾貝爾獎”的蓋倫獎以及生命科學(xué)突破獎均授予了首款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的ASO療法研發(fā)者，也讓這類療法廣泛進(jìn)入公眾視線。SMA會導(dǎo)致運動神經(jīng)元退化，患者在兒童時期就可能喪失運動能力。首款治療SMA的創(chuàng)新療法Spinraza（諾西那生鈉，nusinersen）于2016年獲批，其能有效改善患者的運動能力，并提升了患者生存率。

除了SMA，ASO還在更多罕見病的治療中發(fā)揮了重要作用。例如自2016年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了8款杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）療法，其中4款屬于寡核苷酸療法。DMD患者編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因會產(chǎn)生突變，導(dǎo)致肌肉逐漸萎縮。通常情況下，DMD患者預(yù)期壽命不足40歲。

今年，

Nature

Nature

另一類可能受益于ASO的疾病是由

HTT

HTT

Science Translational Medicine

不久前，

Molecular Therapy Nucleic Acids

CFTR

同樣發(fā)表在

Molecular Therapy Nucleic Acids

在腫瘤領(lǐng)域，ASO療法同樣受到研究的廣泛關(guān)注。例如，人類黏膜相關(guān)淋巴組織蛋白1（MALT1）是一種在癌細(xì)胞增殖中起到關(guān)鍵作用的蛋白，也是癌癥治療的潛在靶點。今年的一篇

Nature Cancer

RNAi新進(jìn)展

在癌癥治療中，另一類具有潛在價值的寡核苷酸療法是RNA干擾（RNAi）。該技術(shù)通過靶向性導(dǎo)入雙鏈RNA，使得特定的致病基因沉默，從而靶向治療疾病。目前，RNAi的主流類型——siRNA療法已經(jīng)有8款療法獲FDA批準(zhǔn)上市。

RNAi療法治療癌癥的效果，取決于其能否充分遞送至腫瘤并靶向結(jié)合。因此，科學(xué)家正試圖增強(qiáng)RNAi療法的腫瘤特異靶向性，并防止其快速降解。例如，

Cancer Cell

而針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，最大的挑戰(zhàn)之一則是如何穿透血腦屏障。一項

Science Advances

在罕見遺傳病領(lǐng)域，一項發(fā)表于

Molecular Therapy Nucleic Acids

還有研究則關(guān)注了心肌缺血/再灌注損傷（MI/R），它是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因之一。科學(xué)家設(shè)計了靶向心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIAT）的siRNA，在MI/R小鼠模型中，該策略能有效提升心肌細(xì)胞存活率，減少梗死面積并穩(wěn)定心臟功能。這為開發(fā)基于RNAi的心血管疾病療法提供了一種潛在方法。

在提升RNAi效率方面，有研究團(tuán)隊嘗試設(shè)計了同時靶向兩個目標(biāo)的siRNA。不久前的一篇

Molecular Therapy Nucleic Acids

寡核苷酸偶聯(lián)：精準(zhǔn)遞送策略

對于寡核苷酸療法，遞送技術(shù)是藥物發(fā)揮療效的重要一環(huán)。寡核苷酸分子穿透細(xì)胞的能力有限，因此需要與遞送系統(tǒng)偶聯(lián)來幫助相關(guān)療法發(fā)揮治療效果。例如，具有肝臟靶向性的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，已經(jīng)成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。

在代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)就展現(xiàn)出了良好的治療潛力。有研究團(tuán)隊開發(fā)了一種新型GalNAc偶聯(lián)CIDEB siRNA，其中CIDEB是一類“護(hù)肝”靶點，它的缺失突變可以降低MASH的風(fēng)險。而這項新技術(shù)恰好就是用于模擬這類突變的保護(hù)性作用。在小鼠實驗中，GalNAc-siCIDEB可以有效、持久地抑制CIDEB，減少MASH小鼠的肝臟脂肪變性。

還有研究設(shè)計了靶向乙肝病毒X基因（HBx）的GalNAc偶聯(lián)siRNA藥物，它對多種基因型、甚至耐藥性乙肝病毒都具有顯著的抑制活性作用。在小鼠模型，該策略可以顯著降低血清中乙肝病毒DNA水平，并在近6個月后仍能觀察到病毒抑制作用。這也表明GalNAc偶聯(lián)siRNA策略在長期治療乙型肝炎方面具有顯著潛力。

不過，如果要將寡核苷酸藥物精準(zhǔn)遞送至肝臟之外的其他組織，則需要脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、外泌體等更多遞送平臺。其中一類具有前景的策略是嗎啉代反義寡核苷酸（PMO）與細(xì)胞穿透肽的偶聯(lián)技術(shù)。PMO可以與特定的mRNA前提序列結(jié)合，并且不易在體內(nèi)被降解，但存在滲透性不強(qiáng)，容易被胞內(nèi)溶酶體降解等局限性。

而在此之上，多肽-PMO偶聯(lián)物（PPMO）能在提高組織特異性遞送的同時降低使用劑量、擴(kuò)展了應(yīng)用范圍，成為新一代PMO療法。

Molecular Therapy Nucleic Acids

一體化CRDMO模式助力寡核苷酸療法研發(fā)

如今，各類寡核苷酸療法百花齊放，在多種罕見病、癌癥與代謝性疾病等領(lǐng)域呈現(xiàn)出愈加廣闊的應(yīng)用前景。由于復(fù)雜性更高，這些快速涌現(xiàn)的新興療法也對賦能平臺的能力提出了更高的要求。

作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下WuXi TIDES平臺圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將全球合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，更好地造福病患。

例如，藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務(wù)支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進(jìn)臨床前研究，同時可無縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

期待在不遠(yuǎn)的將來，這類療法將為更多疾病的患者開啟變革性的治療道路。藥明康德也將繼續(xù)攜手全球合作伙伴，助力寡核苷酸等新分子療法的研發(fā)，為患者帶來新的治療希望。

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