李昀 | 撰文

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近日，醫(yī)藥企業(yè)開拓藥業(yè)被卷入了一系列利好與利空的消息對沖。

3月18日，開拓藥業(yè)公開了治療脫發(fā)產(chǎn)品KX-826的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)3期數(shù)據(jù)。666例患者的分析結(jié)果顯示：1.0% BID（即每日兩次）組和0.5% BID組均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的療效優(yōu)勢，且未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。這意味著：試驗(yàn)在目前階段達(dá)到主要研究終點(diǎn)。

這對市場是一個積極信號：從商業(yè)角度看，脫發(fā)是一個患者基數(shù)大、復(fù)購屬性強(qiáng)、但創(chuàng)新藥供給仍然有限的市場，因此新機(jī)制產(chǎn)品的臨床進(jìn)展往往更容易獲得關(guān)注。

然而，就在當(dāng)天，國際護(hù)膚品龍頭企業(yè)拜爾斯道夫發(fā)布了一則公告，將矛頭直指開拓藥業(yè)的另一款美白類產(chǎn)品KT-939。

公告稱：“我們近期注意到蘇州開拓藥業(yè)股份有限公司圍繞KT-939的對外宣稱與市場活動…已組織專業(yè)團(tuán)隊(duì)開展科學(xué)評估、證據(jù)梳理與法律論證，相關(guān)工作已進(jìn)入收尾階段。”

第二天，開拓藥業(yè)做出強(qiáng)勢回應(yīng)：KT-939是公司自主研發(fā)并擁有知識產(chǎn)權(quán)的化妝品創(chuàng)新原料，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)早已在國際頂刊發(fā)表并包含與拜爾斯道夫同機(jī)制產(chǎn)品提安明多630的對比。回應(yīng)將拜爾斯道夫的行為稱為“商業(yè)霸凌和碰瓷”。

但開拓藥業(yè)的股價依然遭受重創(chuàng)。事件發(fā)生后截止今日（3月23日），公司港股股價跌去34%左右。

KT-939和提安明多630同為間苯二酚衍生物，美白機(jī)制是通過抑制酪氨酸酶活性，從源頭減少黑色素生成。兩者作用原理相似，率先開發(fā)出這一成分的拜爾斯道夫含沙射影的正是KT-939存在侵權(quán)行為。

一名業(yè)內(nèi)人士提到：這場戰(zhàn)爭其實(shí)從去年就已經(jīng)展開。KT-939在去年10月已入選中國食品藥品檢定研究院化妝品新原料創(chuàng)新指導(dǎo)品種，“拜爾斯道夫知道KT-939評上之后，向藥檢局控告開拓藥業(yè)專利侵權(quán)，開拓藥業(yè)已經(jīng)把專利分析等報告提交相關(guān)部門。

只是沒想到，在結(jié)果出來之前，拜爾斯道夫又突然通過公司公告將此事推到了公眾的眼皮底下。而爭論焦點(diǎn)，也逐漸從專利問題轉(zhuǎn)向了功效數(shù)據(jù)和市場宣傳等方向。

論戰(zhàn)升級：專利檢索的否定性報告意義何在？

周末，論戰(zhàn)升級。拜爾斯道夫回顧了提安明多630的開發(fā)歷程，并指出：去年，在專利合作條約》（PCT）框架下，我國國家知識產(chǎn)權(quán)局就KT939的“新穎性與創(chuàng)造性作出否定性評價”。

對此，開拓藥業(yè)認(rèn)為：PCT國際檢索報告為初步參考意見，并非專利授權(quán)的終結(jié)判定。在回?fù)袈暶髦校具€舉出了拜爾斯道夫的提安明多630的四個專利的申請?jiān)谕浑A段的PCT檢索報告結(jié)論中也得到“不具備新穎性與創(chuàng)造性”的結(jié)論，最后也沒有影響其專利授權(quán)。

上述人士稱：目前開拓藥業(yè)已咨詢行業(yè)律師，準(zhǔn)備對拜爾斯道夫這種“沒有事實(shí)根據(jù)”的行為進(jìn)行維權(quán)。“其實(shí)如果拜爾斯道夫認(rèn)為開拓藥業(yè)侵權(quán)，應(yīng)該直接通過專利律師進(jìn)行訴訟；但目前，對方只是在‘不正當(dāng)?shù)纳虡I(yè)競爭’上做文章。”

從兩家公司公布的分子結(jié)構(gòu)來看:提安明多630的分子是C13H14N2O3S，而KT-939的分子式是C14H14N2O4S，兩者之間差了一個末尾的氧雜環(huán)。這種相似性或許是拜爾斯道夫暗指侵權(quán)的核心原因。

但在化學(xué)原料的開發(fā)商，僅僅是分子式很像，并不能判斷侵權(quán)。引入新環(huán)結(jié)構(gòu)是行業(yè)內(nèi)很常見的做法，目的通常是為了改變空間構(gòu)型、提高選擇性、降低毒性等。從開拓藥業(yè)公布的對比結(jié)果來看，這一改動很可能是“抑制率達(dá)到630的4倍”的關(guān)鍵。

目前，開拓藥業(yè)所宣傳的“KT-939效果更佳”很可能會成為翻盤關(guān)鍵。在一些專利糾紛案例中，雖然藥品的“新穎性與創(chuàng)造性”沒有得到認(rèn)可，但由于提供的補(bǔ)充數(shù)據(jù)提供了“顯著更優(yōu)”的證據(jù)，也在最后通過了專利審查。

同時，公司在2024年中期業(yè)績總覽中提到，KT-939已于當(dāng)年申請化合物專利，正在等待結(jié)果。

但也有律師認(rèn)為，從拜爾斯道夫的聲明來看，針對專利侵權(quán)的指控比較模糊，“盡管點(diǎn)出了兩種化合物結(jié)構(gòu)很接近”；焦點(diǎn)反而落在了“開拓宣傳KT-939優(yōu)于提安明多630 四倍,并不科學(xué)”。 他認(rèn)為，雙方的糾紛并不是專利侵權(quán)糾紛，而是商業(yè)輿論糾紛。

商業(yè)輿論戰(zhàn)焦點(diǎn)

在一篇發(fā)表在Journal of Cosmetic Dermatology的論文中，提到在人酪氨酸酶（hTYR） 的抑制效力上，KT-939 比目前行業(yè)標(biāo)桿提安明多630強(qiáng)約4倍。

這也就意味著，“強(qiáng)四倍”只是早期實(shí)驗(yàn)中的某一關(guān)鍵生化指標(biāo)。上述律師認(rèn)為，在現(xiàn)階段，拜爾斯道夫的提安明多630數(shù)據(jù)更多，除早期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之外，開拓還沒有同樣層次的數(shù)據(jù)可進(jìn)行比較。

“是否開拓更優(yōu)，還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來判斷。開拓可以類比為me-too, 也有可能是me-better。”

但一位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，開拓藥業(yè)在分子水平細(xì)胞水平已經(jīng)證明是me-better。“在皮膚使用還要制造成品，化妝品，加不少助溶劑等等，如果制劑的水平一樣，做出最好的成品，那還是me-better。”

對于開拓藥業(yè)在產(chǎn)品宣傳時使用了細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果，上述人士認(rèn)為是遵照行業(yè)慣例。

在這篇論文中，還有一個信息成為了拜爾斯道夫的攻擊對象。在人體酪氨酸酶測試上，KT-939使用了MNT-1細(xì)胞的裂解液，并不是和630一樣直接合成酪氨酸酶；在黑色素測試上，實(shí)驗(yàn)使用的也是MNT-1人黑色素瘤細(xì)胞。

在拜爾斯道夫的聲明中，認(rèn)為以黑色素瘤細(xì)胞為研究對象“所得結(jié)果在科學(xué)上較難直接推至正常的皮膚環(huán)境”。

拜爾斯道夫的批評在科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性上是有道理的:黑色素瘤細(xì)胞能穩(wěn)定分泌黑色素，是研究黑色素生成的常用工具，但癌細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路、代謝活性和對抑制劑的反應(yīng)機(jī)制與正常皮膚中的黑素細(xì)胞存在顯著差異。

但上述人士認(rèn)為：拜爾斯道夫的指控是在偷換概念。他提到，開拓藥業(yè)使用癌細(xì)胞主要出于成本考慮：“長得快，易做試驗(yàn)”。但這不代表KT-939的試驗(yàn)數(shù)據(jù)毫無價值，至少可以證明其具有潛力。

除此以外，酪氨酸酶抑制劑作為近幾年美白成分的新寵，也曾被拜爾斯道夫稱為“目前已知最有效的祛斑美白劑”、“地表最強(qiáng)美白成分”。而開拓藥業(yè)在宣傳自家產(chǎn)品時也模仿拜爾斯道夫，將KT-939塑造成“最強(qiáng)”，從而引發(fā)了后者的不滿。

但雙方的這種宣傳辭令本身就存在問題：“地表最強(qiáng)”、“最強(qiáng)”并非科學(xué)結(jié)論。因?yàn)樵诨瘖y品學(xué)界中，很難定義什么是“最強(qiáng)”，不同膚質(zhì)、不同類型的色沉對不同成分的敏感度不同。有些成分雖然效果更強(qiáng)，但毒性更大，因此使用率不高。

美白原料爭奪戰(zhàn)

傳統(tǒng)美白路徑包括抗氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)抑制，其作用位置往往集中在黑色素生成的中間過程和末端，而酪氨酸酶抑制劑則是直接控制了源頭。可以說，它是在傳統(tǒng)美白原料進(jìn)入功效瓶頸期后，行業(yè)尋求突破的強(qiáng)心針。

在一個競爭異常激烈、市場蛋糕又足夠大的賽道里，任何能夠觸及作用源頭、并真正拉開功效差異的原料，都會迅速成為品牌、資本和產(chǎn)業(yè)鏈爭搶的焦點(diǎn)。

但同時，針對酪氨酸酶抑制劑的開發(fā)又充滿困難。過去幾十年，實(shí)驗(yàn)室篩選抑制劑通常用蘑菇酪氨酸酶，優(yōu)點(diǎn)在于便宜好得。但這和人皮膚上的酪氨酸酶結(jié)構(gòu)相差甚遠(yuǎn)，導(dǎo)致很多早期實(shí)驗(yàn)結(jié)果在后續(xù)驗(yàn)證時不盡人意。

而拜爾斯道夫的提安明多630則是第一款基于人酪氨酸酶篩選的美白專利成分，并在真實(shí)人群實(shí)驗(yàn)中得到了印證。

同時，酪氨酸酶抑制劑的開發(fā)難點(diǎn)還在于安全性上：同樣作用于黑色素源頭的氫醌（對苯二酚）雖然功效強(qiáng)勁，但它也有概率造成皮膚永久性白斑。如何在不殺傷細(xì)胞的前提下，僅僅讓酶罷工，是藥企和化妝品公司研發(fā)的核心機(jī)密。

基于良好的功效和安全性，提安明多630于2024年11月獲我國藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊，成為自2021年《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》實(shí)施以來第一個獲批注冊的美白劑化妝品新原料。

就在提安明多630獲批注冊的前幾天，開拓藥業(yè)宣布KT-939獲INCI命名，并宣稱產(chǎn)品“抑制率是630的4倍”。值得注意的是：INCI，即國際化妝品成分命名，是一套由國際化妝品成分命名委員會審定的名稱體系。是上市的必備條件，但并不具備專利效力。

目前，我國化妝品原料的審批分兩類，分別為注冊型和備案型。“對于注冊型，也就是功效型藥妝，國家一直監(jiān)管很嚴(yán)。這一塊一直是本土產(chǎn)業(yè)的短板，所以國家從去年開始鼓勵國產(chǎn)化妝品原料創(chuàng)新。正是在這一背景下，KT-939在經(jīng)過相關(guān)部門的多次調(diào)研之后，入選了藥檢局原料創(chuàng)新指導(dǎo)品種。”

自 2021 年《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》實(shí)施以來，國家藥監(jiān)局僅批準(zhǔn)注冊了3個全新化學(xué)合成類化妝品新原料，均為高風(fēng)險（祛斑美白、著色）類別。分別為拜爾斯道夫的提安明多630，優(yōu)旎真的UP302，尚捷優(yōu)藍(lán)的安色洛神朱。

在國家政策的鼓勵下，更多的國產(chǎn)化妝品原料將加入本土和國際上的市場競爭。圍繞專利展開的論辯，在未來或許會蔓延至更多角落。

當(dāng)競爭從配方、營銷走向原料、專利與規(guī)則，本土化妝品產(chǎn)業(yè)真正要面對的，已經(jīng)不只是“能不能做出產(chǎn)品”，而是“能不能在全球競爭中定義自己的技術(shù)位置與產(chǎn)業(yè)話語權(quán)”。

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李昀：liyun940820