編者按：代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）已成為全球最常見的慢性肝病之一，其中代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）由于可能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化乃至肝癌而備受關(guān)注。隨著肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加，MASH的疾病負(fù)擔(dān)也在不斷加重。與許多單一機(jī)制驅(qū)動(dòng)的疾病不同，MASH的發(fā)生發(fā)展涉及代謝紊亂、脂毒性、炎癥反應(yīng)以及纖維化等多個(gè)相互交織的生物學(xué)過程，這種復(fù)雜的致病機(jī)制不僅增加了藥物研發(fā)難度，也對臨床前研究模型提出了更高要求。因此，深入理解MASH的病理機(jī)制，并構(gòu)建能夠真實(shí)模擬人類疾病特征的動(dòng)物模型，已成為推動(dòng)新療法研發(fā)的重要基礎(chǔ)之一。近年來，隨著多種靶向代謝調(diào)控及肝臟病理通路的創(chuàng)新療法進(jìn)入臨床階段，MASH治療領(lǐng)域正迎來重要進(jìn)展。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴，藥明康德持續(xù)助力全球合作伙伴開發(fā)MASH靶向藥物，加速創(chuàng)新療法從概念走向臨床。近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發(fā)表綜述文章，對MASH的發(fā)病機(jī)制、監(jiān)管審批標(biāo)準(zhǔn)、研發(fā)經(jīng)驗(yàn)以及治療策略等進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。本文將基于該綜述內(nèi)容，為讀者進(jìn)行相關(guān)介紹，并探討動(dòng)物模型在推動(dòng)MASH新療法研發(fā)中的重要作用。

MASH治療進(jìn)入新階段

近年來，MASLD已成為全球最常見的慢性肝病之一。在這一疾病譜中，MASH因其可能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌而受到廣泛關(guān)注。隨著對疾病機(jī)制理解的不斷深入以及新型治療策略的出現(xiàn)，MASH領(lǐng)域正迎來重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

研究顯示，MASLD目前的全球患病率約為38%，并且仍在持續(xù)上升。隨著肥胖、2型糖尿病以及代謝綜合征在全球范圍內(nèi)的流行，這一疾病的負(fù)擔(dān)預(yù)計(jì)將在未來進(jìn)一步加重。MASLD的疾病進(jìn)程通常從單純脂肪沉積開始，在部分患者中逐漸發(fā)展為MASH，并伴隨不同程度的肝纖維化，最終可能演變?yōu)楦斡不踔粮伟?/p>

從疾病本質(zhì)來看，MASH并不僅僅是肝臟局部疾病，而是全身代謝紊亂在肝臟中的表現(xiàn)。胰島素抵抗和內(nèi)臟脂肪增加導(dǎo)致脂肪酸大量進(jìn)入肝臟，進(jìn)而誘發(fā)肝脂質(zhì)沉積。當(dāng)脂質(zhì)積累超過肝細(xì)胞代謝能力時(shí)，會(huì)產(chǎn)生脂毒性，觸發(fā)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)。隨著炎癥持續(xù)存在，肝星狀細(xì)胞被激活并開始產(chǎn)生膠原沉積，最終形成纖維化。這一從代謝紊亂到炎癥再到纖維化的連續(xù)過程，構(gòu)成了MASH的核心病理機(jī)制。

長期以來，MASH領(lǐng)域缺乏有效藥物。然而，近年來的重要監(jiān)管進(jìn)展標(biāo)志著這一局面的改變。靶向甲狀腺激素受體β（THRβ）的療法以及GLP-1受體激動(dòng)劑相繼獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)加速批準(zhǔn)，使MASH治療首次進(jìn)入“有藥可用”的時(shí)代。這些突破不僅證明了代謝調(diào)控策略的可行性，也推動(dòng)了大量新型療法進(jìn)入臨床研究階段。

MASH藥物研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)與啟示

回顧過去二十余年的MASH藥物研發(fā)歷程，可以發(fā)現(xiàn)這一領(lǐng)域經(jīng)歷了多次挫折。許多在早期研究中表現(xiàn)出潛力的候選藥物，在后期臨床試驗(yàn)中卻未能達(dá)到主要終點(diǎn)。隨著研究不斷深入，業(yè)內(nèi)逐漸總結(jié)出一些關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)。

首先，MASH是一種多因素驅(qū)動(dòng)的疾病，僅針對單一通路往往難以取得理想療效。例如，一些專門針對炎癥或纖維化的藥物雖然在理論上具有作用，但如果未能同時(shí)解決上游代謝紊亂，往往難以改變疾病整體進(jìn)程。換句話說，僅僅“修補(bǔ)損傷”而不解決“代謝根源”，治療效果往往有限。

其次，MASH疾病狀態(tài)具有較強(qiáng)的動(dòng)態(tài)性。肝脂肪含量和炎癥水平可能在短時(shí)間內(nèi)因體重變化、飲食結(jié)構(gòu)或運(yùn)動(dòng)情況發(fā)生波動(dòng)，這給臨床試驗(yàn)療效評估帶來挑戰(zhàn)。此外，生活方式干預(yù)本身就可能改善肝臟狀況，因此MASH試驗(yàn)中往往存在較高的安慰劑反應(yīng)率。

這些經(jīng)驗(yàn)表明，未來MASH藥物研發(fā)需要更加重視機(jī)制導(dǎo)向的治療策略，同時(shí)通過更精準(zhǔn)的患者分層和更合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提高臨床研究的成功率。

MASH藥物審批的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

由于MASH進(jìn)展緩慢，傳統(tǒng)臨床終點(diǎn)（如肝硬化或死亡）往往需要多年才能觀察到，因此監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許使用組織學(xué)替代終點(diǎn)來支持藥物的加速批準(zhǔn)。

在目前的監(jiān)管框架中，對于尚未發(fā)生肝硬化的MASH患者，主要認(rèn)可兩類組織學(xué)終點(diǎn)。一類是MASH緩解且纖維化未加重，另一類是纖維化分期改善至少一級且MASH未惡化。這些指標(biāo)通常通過肝穿刺活檢進(jìn)行評估。

然而，活檢本身也存在明顯局限。由于取樣組織極小，結(jié)果容易受到取樣誤差影響，而且讀片差異較大。此外，活檢屬于侵入性檢查，患者接受度較低。因此，近年來研究者正在積極探索無創(chuàng)檢測技術(shù)，包括影像學(xué)評估和血液生物標(biāo)志物等。這些方法有望在未來成為替代活檢的療效評估工具，并為MASH臨床研究提供更加可行的終點(diǎn)指標(biāo)。

當(dāng)前MASH管理策略

在臨床實(shí)踐中，MASH管理通常采取多層次策略，其中生活方式干預(yù)仍然是治療基礎(chǔ)。研究表明，持續(xù)減重對于改善肝臟病理具有重要意義。一般而言，體重下降7%至10%即可顯著改善肝臟炎癥和脂肪沉積，而減重超過10%則可能帶來纖維化改善。

飲食控制與運(yùn)動(dòng)是實(shí)現(xiàn)減重的重要手段。以熱量限制為基礎(chǔ)的飲食模式以及地中海飲食已被證明能夠減少肝脂肪含量，同時(shí)改善代謝指標(biāo)。規(guī)律的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)同樣能夠提高胰島素敏感性并減輕炎癥反應(yīng)。

然而，在現(xiàn)實(shí)生活中，僅通過生活方式干預(yù)實(shí)現(xiàn)長期穩(wěn)定減重往往較為困難。因此，對于部分患者，藥物治療或減重手術(shù)可能成為必要的補(bǔ)充。代謝手術(shù)能夠帶來顯著體重下降，并在相當(dāng)比例患者中實(shí)現(xiàn)MASH緩解及纖維化改善。

圖片來源：123RF

隨著藥物研發(fā)的推進(jìn)，越來越多患者將能夠通過藥物治療獲得代謝改善和肝臟病理改善的雙重益處。

MASH主要藥物類型

目前MASH藥物研發(fā)主要圍繞多個(gè)關(guān)鍵機(jī)制展開，其中代謝調(diào)控仍是核心策略之一。

近年來最受關(guān)注的一類藥物是基于腸促胰素通路的療法。GLP-1受體激動(dòng)劑通過增強(qiáng)飽腹感、延緩胃排空以及改善胰島素分泌，能夠顯著降低體重并改善代謝狀態(tài)，從而減少脂肪進(jìn)入肝臟。研究還顯示，這類藥物能夠間接減輕炎癥反應(yīng)，并在一定程度上改善肝組織學(xué)表現(xiàn)。隨著研究深入，GLP-1與GIP或胰高血糖素受體聯(lián)合激動(dòng)的多靶點(diǎn)藥物也在開發(fā)中，以期進(jìn)一步增強(qiáng)減重和代謝改善效果。

另一類重要藥物是THRβ激動(dòng)劑。該類藥物通過選擇性激活肝臟中的甲狀腺激素受體，促進(jìn)脂肪酸氧化并減少肝脂肪積累，同時(shí)還能夠改善血脂水平。由于其作用主要集中在肝臟，因此具有較好的靶向性。

此外，FGF21類似物也被認(rèn)為具有較大潛力。FGF21是一種調(diào)節(jié)能量代謝的重要激素，其類似物能夠通過改善胰島素敏感性、降低脂肪組織脂解以及減少肝臟脂質(zhì)輸入，從多個(gè)層面改善代謝狀態(tài)。一些研究還顯示，該類藥物可能具有直接抗纖維化作用。

在脂質(zhì)代謝方面，抑制肝臟脂肪合成也是一種重要策略。針對脂質(zhì)生成通路相關(guān)酶（如ACC、FASN或DGAT2）的抑制劑能夠減少肝脂肪生成，從而減輕脂毒性。不過，這些藥物需要在調(diào)控脂質(zhì)平衡方面保持謹(jǐn)慎，因?yàn)檫^度抑制脂質(zhì)生成可能帶來新的代謝問題。

PPAR激動(dòng)劑則通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)以及胰島素敏感性等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，是另一類具有多靶點(diǎn)特點(diǎn)的治療策略。

動(dòng)物模型在MASH新藥研發(fā)中的重要作用

在MASH新藥研發(fā)過程中，疾病復(fù)雜的致病機(jī)制為動(dòng)物模型的構(gòu)建帶來了挑戰(zhàn)。如何構(gòu)建能模擬MASH患者肝臟病理和代謝異常的動(dòng)物模型，并根據(jù)藥物靶點(diǎn)和機(jī)制選擇合適的動(dòng)物模型已成為MASH新藥臨床前研究的關(guān)鍵問題之一。

為應(yīng)對MASH疾病復(fù)雜性的挑戰(zhàn)，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）已構(gòu)建并表征多種具有不同特征的MASH動(dòng)物模型，同時(shí)通過調(diào)整飼料成分、造模方法、飼養(yǎng)環(huán)境、進(jìn)行人源化等方法開發(fā)新的MASH模型，支持研究人員深入理解候選藥物的作用機(jī)制，并更準(zhǔn)確評估其臨床潛力。此外，平臺還配備了全面的肝組織學(xué)和生物標(biāo)志物檢測技術(shù)，代謝檢測技術(shù)，并設(shè)有通過CAP認(rèn)證的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，支持各類肝臟病理和代謝異常的定量分析。除了MASH模型，WuXi Biology還建立了覆蓋多種肝病類型的小鼠和大鼠疾病模型體系，包括酒精性肝炎（ASH）、代謝和酒精相關(guān)脂肪變性肝病（MetALD）、肝纖維化、肝硬化、急性/慢性肝損傷、肝功能衰竭、感染性肝病、肝癌以及多種膽道疾病。該平臺致力于提供高質(zhì)量的體內(nèi)藥理研究服務(wù)，加速肝病新療法的開發(fā)。目前，團(tuán)隊(duì)已成功為全球合作伙伴開展了涵蓋不同分子類型和治療靶點(diǎn)的藥物測試，其中部分項(xiàng)目已進(jìn)入臨床階段或獲得FDA批準(zhǔn)。

隨著代謝疾病負(fù)擔(dān)不斷增加，MASH正逐漸成為全球公共健康領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)，而多種創(chuàng)新療法的出現(xiàn)使這一領(lǐng)域迎來了新的發(fā)展機(jī)遇。未來MASH治療很可能不再依賴單一藥物，而是通過多機(jī)制聯(lián)合治療，同時(shí)結(jié)合精準(zhǔn)患者分層和生物標(biāo)志物指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。隨著無創(chuàng)檢測技術(shù)的發(fā)展、代謝療法的持續(xù)創(chuàng)新以及肝臟靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，MASH治療正逐步邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。

參考資料：

[1] Rinella ME, Sookoian S. Therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a personalized approach to disease management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Mar 18. doi: 10.1038/s41575-026-01187-8. Epub ahead of print. PMID: 41851447.

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