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除了年齡、遺傳等不可控因素外，藥物已成為影響癡呆風險的重要因素

撰文丨師春煥

隨著全球人口老齡化加劇，癡呆癥的患病率不斷上升。阿爾茨海默病（AD）作為最常見的癡呆類型，正成為影響老年人生活質量的重大健康挑戰。除了年齡、遺傳等不可控因素外，藥物已成為影響癡呆風險的重要因素[1]。我們一起來看看吧。

01

抗膽堿能藥物或具有抗膽堿作用的藥物

?代表藥物：

• 抗抑郁藥：阿米替林、帕羅西汀、多塞平等；

• 抗精神病藥：氯氮平、洛沙平等；

• 抗膽堿能解痙藥：阿托品、東莨菪堿等；

• 抗組胺藥：苯海拉明、氯苯那敏等；

• 膀胱解痙藥：奧昔布寧、托特羅定等；

• 抗帕金森病藥：苯海索等。

?作用機制：乙酰膽堿是參與學習、記憶和認知功能調節的關鍵神經遞質。抗膽堿能藥物可穿過血腦屏障，阻斷毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChR M1-M5），減少乙酰膽堿介導的神經傳導，直接損害認知功能。

此外，這類藥物還可能通過抑制乙酰膽堿依賴性抗炎系統，加速神經退行性病變進程[2]。

?關鍵研究證據

• 英國一項大規模病例對照研究（n=284,343）顯示，多種抗膽堿能藥物與癡呆風險顯著相關：抗抑郁藥（OR=1.29）、膀胱解痙藥（OR=1.65）、抗精神病藥（OR=1.70）、抗癲癇藥（OR=1.39）、抗帕金森藥（OR=1.52）[3]。

• 一項納入14項研究、涉及156萬參與者的薈萃分析顯示，抗膽堿能藥物使用與全因癡呆和AD風險增加約20%相關[4]。

• 研究還發現，風險與藥物劑量呈正相關：使用1、2、3、4種抗膽堿能藥物，癡呆風險分別增加1.6、2.1、2.6和2.6倍[5]。

02

苯二氮?類藥物

?代表藥物：阿普唑侖、地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮等。

?作用機制：這類藥物可穿過血腦屏障，與GABA-A受體結合，增強GABA介導的抑制性神經傳導，降低大腦興奮性。長期使用可能通過影響海馬體α5-GABA-A受體功能，干擾學習記憶過程；同時，可能導致突觸可塑性改變、神經遞質失衡，并增加跌倒、譫妄等風險，間接加劇認知損傷[6]。

然而，還有研究顯示，苯二氮?類藥物可能通過改善睡眠質量，促進腦內毒性物質（如Aβ）清除，發揮潛在的神經保護作用[7]。

?關鍵研究證據

研究結論不完全一致，但長期、大劑量使用更傾向于風險增加：

• 一項針對德國105,725名60歲以上人群的人群研究顯示，苯二氮?類藥物使用者癡呆風險較非使用者升高21%[8]。

• 一項對45,391名參與者的薈萃分析表明，苯二氮?類藥物劑量增加與癡呆風險升高相關，劑量每增加一個等級，癡呆風險升高22%[9]。

• 但亦有綜述（含5項薈萃分析、30項觀察性研究）認為，苯二氮?類與癡呆的因果關聯證據強度較弱，不能排除失眠、焦慮等基礎疾病的混雜影響[10]。

03

鎮痛藥

1

非甾體抗炎藥

?代表藥物：阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、對乙酰氨基酚。

?作用機制：通過抑制環氧合酶（COX-1和COX-2）減少前列腺素合成，發揮抗炎鎮痛作用。長期使用可能通過抑制COX-2影響神經遞質前列腺素E?（PGE?）的合成（PGE?參與突觸可塑性和記憶調節），或通過誘導氧化應激、影響腦血流等途徑增加認知損傷風險[11]。

部分研究也表明，NSAIDs可能具有保護作用，保護作用的機制可能涉及抗炎、抑制β-淀粉樣蛋白形成、激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）等[12]。

關鍵研究證據

• 英國一項194,758名參與者的前瞻性研究顯示，與不使用NSAIDs的人群相比，使用阿司匹林及2-3種NSAIDs的人群全因癡呆風險顯著升高[13]。

• 然而，另一項納入16項隊列研究（236,022名參與者）的薈萃分析顯示，NSAIDs使用與AD風險降低相關，且在歐洲人群中相關性更為顯著[14]。

2

阿片類鎮痛藥

?代表藥物：嗎啡、羥考酮、曲馬多、芬太尼。

?作用機制：通過激活中樞和外周神經系統的μ-和κ-阿片受體，抑制神經元活動以減少疼痛信號傳遞。阿片類藥物導致認知損害的可能機制包括：影響海馬神經元功能、改變神經遞質水平、抑制神經發生等[15]。

關鍵研究證據

• 一項基于韓國人群的研究顯示，使用阿片類藥物的慢性非癌性疼痛患者，癡呆風險增加15%[16]。

• 以色列一項全國性研究發現：與未使用者相比，75～80歲老年人群使用阿片類藥物后，發生癡呆的風險升高1.39倍[17]。

圖1 鎮痛藥使用與AD/癡呆風險升高相關[13]

04

質子泵抑制劑

代表藥物奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑。

作用機制

維生素B12缺乏：質子泵抑制劑抑制胃酸分泌，影響維生素B12的吸收。維生素B12缺乏是認知損害的可逆性原因之一。

β-淀粉樣蛋白積聚：質子泵抑制劑可穿過血腦屏障，抑制溶酶體酸化，從而減少β-淀粉樣蛋白的降解，促進其積聚。

膽堿能系統干擾：質子泵抑制劑可抑制膽堿乙酰轉移酶活性，影響乙酰膽堿合成。

?關鍵研究證據

質子泵抑制劑與癡呆風險的關聯具有爭議。但臨床應避免長期、無指征濫用PPI。

• 支持風險增加的研究：退伍軍人人群研究顯示風險增加55%[18]；中國臺灣全國性隊列研究發現風險增加42%[19]；德國前瞻性隊列研究（n=73,679）顯示，質子泵抑制劑使用者癡呆風險增加44%[20]。

• 不支持風險增加的研究：芬蘭MEDALZ研究（n=282,858）未發現臨床意義的關聯[21]；一項大型隨機對照試驗（n=17,598）也未發現泮托拉唑使用與認知功能下降相關[22]。

05

他汀類藥物

他汀類降脂藥與癡呆風險的關聯曾引發關注，但目前主流研究支持其潛在保護作用。

2012年，美國FDA發布安全警告，關注他汀類藥物可能引起的認知功能損害，包括記憶喪失、思維混亂等[23]。但后續多項研究發現，他汀類藥物的使用不會增加癡呆或AD的發病風險，反而有助于降低發病風險。

代表藥物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。

?相關證據

• 一項納入30項觀察性研究（9,162,509名參與者）的薈萃分析顯示，他汀類藥物使用與癡呆風險降低相關，AD風險顯著降低，血管性癡呆風險無顯著差異[24]。

• 中國臺灣一項全國性隊列研究（33,398名60歲以上人群）顯示，他汀類藥物使用顯著降低癡呆風險，脂溶性和水溶性他汀類藥物的保護作用無顯著差異[25]。

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本文首發：醫學界神經病學頻道

責任編輯：老豆芽

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