引言

結(jié)直腸癌是全球第三大常見(jiàn)確診癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，盡管其流行病學(xué)模式存在顯著的地區(qū)差異。近年來(lái)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率模式正在發(fā)生轉(zhuǎn)變，歷史上發(fā)病率最高的西方高收入國(guó)家以外的地區(qū)發(fā)病率也在上升，這一增長(zhǎng)主要由早發(fā)性結(jié)直腸癌（即確診時(shí)年齡<50歲的癌癥）驅(qū)動(dòng)。

一、全球發(fā)病率模式與早發(fā)性結(jié)直腸癌

1. 地理差異與人類發(fā)展指數(shù)（HDI）的關(guān)聯(lián)

根據(jù)全球癌癥觀察站（GLOBOCAN）2022年的數(shù)據(jù)，全球估計(jì)有190萬(wàn)例新確診結(jié)直腸癌病例和90.4萬(wàn)例結(jié)直腸癌相關(guān)死亡，分別占所有確診癌癥的10%和所有癌癥相關(guān)死亡的9%。結(jié)直腸癌的發(fā)病率趨勢(shì)顯示出顯著的地理差異，歷史上歐洲、澳大利亞和新西蘭、北美以及亞太地區(qū)高收入國(guó)家的發(fā)病率較高，而南亞和非洲大部分地區(qū)的發(fā)病率較低。根據(jù)2020年的數(shù)據(jù)，高或極高HDI國(guó)家的結(jié)直腸癌發(fā)病率是低或中等HDI國(guó)家的三到四倍。這種發(fā)病率與HDI的相關(guān)性主要?dú)w因于高HDI國(guó)家預(yù)期壽命較高導(dǎo)致人口老齡化、易感，以及這些地區(qū)西方飲食和生活方式的影響。

2. 早發(fā)性結(jié)直腸癌的流行病學(xué)轉(zhuǎn)變

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，早發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病率開(kāi)始上升，最初在西方高收入國(guó)家觀察到，隨后擴(kuò)展到全球，包括亞洲和拉丁美洲。例如，在美國(guó)，1998年至2019年間，年輕個(gè)體（20-49歲）的結(jié)直腸癌發(fā)病率每年增長(zhǎng)1.3%，而2019年至2022年間每年增長(zhǎng)6.4%。出生隊(duì)列效應(yīng)表明，自1960年代以來(lái)出生的人群在后代中被診斷為早發(fā)性結(jié)直腸癌的比率逐漸升高。例如，英國(guó)的分析顯示，與1935年左右出生的人相比，1995年出生的人群患結(jié)腸癌和直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了294%和419%。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究估計(jì)，1990年至2023年間，亞洲（特別是東南亞）、拉丁美洲和加勒比地區(qū)、北非和撒哈拉以南非洲的結(jié)直腸癌發(fā)病率在老年人和年輕人中均有所上升。值得注意的是，在最新的IARC CI5plus數(shù)據(jù)庫(kù)分析中，包括亞洲的以色列、日本、泰國(guó)和土耳其，東歐的白俄羅斯，以及拉丁美洲的阿根廷、智利等國(guó)家和地區(qū)，年輕個(gè)體的結(jié)直腸癌發(fā)病率有所增加。

二、遺傳易感性與家族風(fēng)險(xiǎn)

1. 家族史與遺傳性綜合征

大約20-30%的結(jié)直腸癌具有家族成分。Meta分析顯示，至少有一名一級(jí)親屬確診結(jié)直腸癌的個(gè)體，其患病風(fēng)險(xiǎn)增加約兩倍；若受影響的一級(jí)親屬在50歲前確診，風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)三倍；若有兩名或以上一級(jí)親屬患病，風(fēng)險(xiǎn)增加四到六倍。高外顯率和中等外顯率致病性種系變異約占所有結(jié)直腸癌的10%，占家族性結(jié)直腸癌的16%，占早發(fā)性結(jié)直腸癌的16-25%。在一般人群中，遺傳性結(jié)直腸癌綜合征的患病率估計(jì)為3-6%。其中，林奇綜合征最為常見(jiàn)，在西方國(guó)家一般人群中約為1/300-1/400，由錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）的種系突變或?qū)е翸SH2表觀沉默的EPCAM 3'端缺失引起。家族性腺瘤性息肉病次之，由APC致病性變異引起，發(fā)生率約為1/10,000。

2. 多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已發(fā)現(xiàn)約200個(gè)與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的低外顯率變異。雖然低外顯率變異的累積效應(yīng)（多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）目前僅占家族史歸因風(fēng)險(xiǎn)的一小部分，但這些變異與結(jié)直腸癌易感性獨(dú)立相關(guān)。一項(xiàng)研究顯示，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分布前30%但無(wú)家族史的參與者，其結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加約兩倍，這與擁有一名一級(jí)親屬確診的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)相似。此外，早發(fā)性結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)更高，接近四倍。

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三、生活方式與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素

1. 飲食與生活方式因素

全球結(jié)直腸癌發(fā)病率的迅速變化，尤其是早發(fā)性結(jié)直腸癌，表明驅(qū)動(dòng)因素超出了年齡和遺傳易感性，生活方式和環(huán)境因素可能起主要病因作用。在GBD 2019年評(píng)估中，結(jié)直腸癌在歸因于可改變風(fēng)險(xiǎn)因素的癌癥相關(guān)死亡和傷殘調(diào)整壽命年中排名第二。吸煙以及飲食中牛奶和鈣含量低是全球所有年齡結(jié)直腸癌傷殘調(diào)整壽命年的主要貢獻(xiàn)因素。

世界癌癥研究基金會(huì)/美國(guó)癌癥研究所（WCRF/AICR）第三份專家報(bào)告指出，強(qiáng)有力的證據(jù)表明體育活動(dòng)、全谷物、膳食纖維、乳制品和鈣補(bǔ)充劑的攝入可降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)；而高體脂（BMI、腰圍或腰臀比）、成年達(dá)到身高以及酒精、紅肉和加工肉類的攝入會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明含糖飲料是結(jié)直腸癌（包括早發(fā)性結(jié)直腸癌）的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

2. 飲食模式與炎癥指數(shù)

專家越來(lái)越認(rèn)識(shí)到需要對(duì)飲食和生活方式模式進(jìn)行整體分析，以更好地反映現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景并評(píng)估其聯(lián)合效應(yīng)。例如，經(jīng)驗(yàn)性飲食炎癥模式（EDIP）和經(jīng)驗(yàn)性高胰島素血癥飲食指數(shù)（EDIH）是通過(guò)混合方法得出的評(píng)分，量化了習(xí)慣性飲食的炎癥和胰島素潛力。前瞻性隊(duì)列研究顯示，EDIP和EDIH評(píng)分最高五分位數(shù)的參與者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)分別比最低五分位數(shù)高32%和26%。基于這些發(fā)現(xiàn)，WCRF/AICR全球癌癥更新計(jì)劃得出結(jié)論，認(rèn)為更高的EDIP和/或EDIH評(píng)分預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)為“強(qiáng)-可能”。

3. 移民與城市化

從低發(fā)病率國(guó)家移民到高發(fā)病率國(guó)家的移民往往會(huì)獲得東道國(guó)的較高風(fēng)險(xiǎn)，這種“癌癥風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)型”現(xiàn)象為非遺傳性暴露在塑造人群發(fā)病率模式中的作用提供了證據(jù)。快速城市化和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)通常伴隨著西方飲食和久坐生活方式的轉(zhuǎn)變，這在亞洲、拉丁美洲和撒哈拉以南非洲部分地區(qū)尤為明顯，這些地區(qū)的結(jié)直腸癌發(fā)病率也同步上升。

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四、腸道微生物群的作用

生活方式因素對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響部分由腸道微生物群介導(dǎo)。膳食纖維和體育活動(dòng)的保護(hù)作用可能通過(guò)增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌的豐度來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些細(xì)菌是代謝穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)者。相反，不良飲食模式會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群改變，富集促進(jìn)慢性炎癥環(huán)境、破壞健康腸上皮屏障或產(chǎn)生代謝副產(chǎn)物（如硫化氫和次級(jí)膽汁酸）的細(xì)菌物種。

具核梭桿菌在健康下消化道中很少檢測(cè)到，但在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織和糞便中顯著富集。臨床前模型顯示，具核梭桿菌可通過(guò)間接上調(diào)致癌和促炎基因表達(dá)、調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境促進(jìn)免疫逃逸等機(jī)制驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。另一個(gè)例子是攜帶pks毒力島的大腸桿菌菌株，它們產(chǎn)生的大腸桿菌素是一種基因毒性化合物，可誘導(dǎo)宿主上皮細(xì)胞出現(xiàn)特征性突變特征（SBS88和ID18）。一項(xiàng)涉及11個(gè)國(guó)家的研究發(fā)現(xiàn)，這些突變特征與結(jié)直腸癌發(fā)病率密切相關(guān)，且在<40歲確診的患者中比≥70歲確診的患者常見(jiàn)3.3倍。這表明暴露于產(chǎn)生大腸桿菌素的細(xì)菌可能是全球早發(fā)性結(jié)直腸癌上升的原因之一。

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五、污染物與毒素的影響

接觸化學(xué)物質(zhì)和環(huán)境污染物對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響目前尚不明確，但流行病學(xué)轉(zhuǎn)變引發(fā)了對(duì)其潛在貢獻(xiàn)的質(zhì)疑。早發(fā)性結(jié)直腸癌的上升始于20世紀(jì)90年代中期，與二戰(zhàn)后開(kāi)始大規(guī)模擴(kuò)展的含有危險(xiǎn)化學(xué)品的工業(yè)和消費(fèi)品使用在時(shí)間上吻合。例如，塑料產(chǎn)量在1950年代呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，導(dǎo)致微塑料廣泛污染。全氟烷基和多氟烷基物質(zhì)（PFAS）的生產(chǎn)也在1950年代大幅增加。微塑料和PFAS因其生物蓄積和長(zhǎng)距離遷移潛力，持久存在于環(huán)境介質(zhì)和生物群中，引發(fā)了對(duì)人體健康潛在代際影響的擔(dān)憂。盡管?chē)?guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）已將部分物質(zhì)列為致癌物，但目前只有一小部分被確立或 implicated 為結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)因素，包括紅肉和加工肉類、酒精飲料和煙草吸煙。

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結(jié)語(yǔ)

CRC的全球流行病學(xué)正在發(fā)生變化，我們目前對(duì)這種疾病的可改變（飲食、生活方式以及潛在的微生物群和化學(xué)暴露）和不可改變（家族史和遺傳綜合征）風(fēng)險(xiǎn)因素的理解將為早期發(fā)現(xiàn)和攔截提供機(jī)會(huì)。

參考資料：

Emerging trends in the global burden of colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Apr 28

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