上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
治療疾病的挑戰之一是，如何在不破壞健康組織的情況下，精準清除特定細胞，例如癌細胞、病原體、污染物等，這也是生命科學、醫學等領域的核心需求之一。
Cas12a2是近年發現的一類V型CRISPR核酸酶，與傳統的CRISPR-Cas9或Cas13系統不同，Cas12a2在識別目標RNA后并不會僅僅切割DNA或RNA，而是引發全面的DNA斷裂，最終導致細胞死亡。在細菌中，CRISPR系統可有效清除目標細胞，但在真核細胞中效果有限。
2026年5月6日，美國猶他大學劉洋等人在"Nature"期刊上發表了題為" RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2 "的研究論文。
研究顯示，通過識別特定RNA，CRISPR-Cas12a2系統實現了RNA觸發式的真核細胞精準殺傷，包括精準清除HPV陽性癌細胞、基因編輯失敗的細胞、攜帶KRAS突變的癌細胞，為癌癥治療、病毒清除、基因編輯細胞富集等領域帶來革命性工具。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊在酵母和人類細胞中驗證了CRISPR-Cas12a2系統的高效性，并在多種實際場景中展現了其應用潛力。
結果發現，Cas12a2可在真核細胞中實現RNA觸發式的細胞精準殺傷，在酵母和人類細胞中，Cas12a2僅在識別目標RNA轉錄本后激活，激活后釋放非特異性雙鏈DNA切割酶，在細胞核內引發大量雙鏈DNA斷裂，導致不可逆細胞死亡，徹底清除目標細胞。
Cas12a2系統精準清除酵母和人類細胞（圖源：論文截圖）
接下來，研究團隊展示了Cas12a2在三個關鍵領域的應用潛力：
在高危型HPV中，研究人員設計了靶向病毒E6/E7轉錄本的引導RNA，可特異性清除HPV陽性宮頸癌細胞，而對未感染細胞無損傷；在HPV16陽性頭頸鱗癌小鼠模型中，通過脂質納米顆粒（LNP）遞送Cas12a2顯著抑制了腫瘤生長，實現體內有效治療。
此外，在基因編輯實驗中，Cas12a2能有效清除未被編輯的細胞，從而將成功編輯的細胞比例提高3倍以上。
不僅如此，Cas12a2還能區分攜帶有KRAS G12C突變的癌細胞與正常細胞，僅殺傷攜帶突變的癌細胞，不損傷正常細胞，并對已產生耐藥性的癌細胞同樣有效。
清除突變致癌細胞（圖源：論文截圖）
重要的是，Cas12a2脫靶風險極低，向導RNA與目標RNA存在2個以上錯配即完全失活；且僅在目標細胞中引發DNA損傷，其他細胞不受影響；可通過多種方式遞送。
研究指出，Cas12a2系統拓展了CRISPR技術的應用范圍，實現了從基因編輯到了程序性細胞清除的跨越，未來有望用于抗病毒、抗癌治療中，為疾病治療帶來革命性工具。
總而言之，CRISPR-Cas12a2系統在真核細胞中實現了基于RNA觸發的細胞精準殺傷，這將推動CRISPR技術進入一個全新的階段。
參考文獻：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10466-y
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