題圖|Unsplash

　　撰文 | 宋文法

　　聲明|本文為文獻(xiàn)解讀，不做任何建議。

　　HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸），是機(jī)體調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的核心樞紐，其功能異常是多種神經(jīng)精神疾病（如抑郁癥、焦慮癥）和代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)。

　　健康與疾病的發(fā)育起源理論認(rèn)為，HPA軸的功能異常可能源于生命早期編程，已有研究表明，母親孕期暴露于不良因素會(huì)直接影響子代HPA軸發(fā)育。然而，尚不清楚父親孕前的環(huán)境暴露如何調(diào)控子代HPA軸。

　　咖啡因作為全球最廣泛消費(fèi)的中樞神經(jīng)興奮劑，長(zhǎng)期、大量攝入可誘導(dǎo)血漿皮質(zhì)醇水平持續(xù)升高，是一種慢性應(yīng)激源，且育齡男性攝入量約為女性的1.5倍。

　　近日，武漢大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Advanced Science"期刊上發(fā)表了一篇題為"Paternal Caffeine Exposure Programs Offspring Stress Vulnerability via Sperm Dlk1-Dio3 Imprinting-Directed Remodeling of a Novel Neural Circuit"的研究論文。

　　研究顯示，父親孕前長(zhǎng)期大量攝入咖啡因，會(huì)通過(guò)精子表觀遺傳修飾改變，跨代傳遞至子代大腦，導(dǎo)致子代在面對(duì)壓力時(shí)HPA軸出現(xiàn)過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，并增加抑郁、焦慮樣行為風(fēng)險(xiǎn)。

　　此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在父親暴露于咖啡因期間同時(shí)補(bǔ)充葉酸，可有效逆轉(zhuǎn)咖啡因這一不利影響，恢復(fù)子代應(yīng)激穩(wěn)態(tài)和行為表現(xiàn)。

　　圖源：論文截圖

　　值得注意的是，2024年9月，該研究團(tuán)隊(duì)在"Advanced Science"期刊發(fā)表的一篇研究表明，父親孕前過(guò)量攝入咖啡因，會(huì)通過(guò)精子表觀遺傳改變，誘發(fā)后代非酒精性脂肪肝炎。

　　在這項(xiàng)最新研究中，研究人員利用體外受精技術(shù)構(gòu)建了父親孕前咖啡因暴露大鼠模型，以排除母親環(huán)境因素干擾，大鼠模型咖啡因劑量為60 mg/kg/天（相當(dāng)于成人每天576 mg，約4-6杯咖啡，部分人會(huì)達(dá)到這一劑量），連續(xù)8周，分析了父親孕前咖啡因暴露對(duì)子代HPA軸的影響。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，父親孕前長(zhǎng)期大量攝入咖啡因，會(huì)使子代在面臨壓力時(shí)，HPA軸出現(xiàn)過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)表現(xiàn)出明顯的焦慮、抑郁樣行為，且雄性子代受影響更為嚴(yán)重。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，咖啡因并非直接作用于精子，而是通過(guò)升高父親體內(nèi)的皮質(zhì)酮水平，誘導(dǎo)精子表觀遺傳修飾改變，進(jìn)而通過(guò)跨代遺傳影響子代。

　　誘發(fā)子代HPA軸異常、抑郁、焦慮樣行為（圖源：論文截圖）

　　從機(jī)制上講，咖啡因通過(guò)持續(xù)升高父親皮質(zhì)酮水平，誘發(fā)精子中Dlk1-Dio3印記區(qū)域的IG-DMR位點(diǎn)發(fā)生低甲基化改變，這一表觀表觀遺傳標(biāo)記能成功逃避受精后的胚胎重編程，穩(wěn)定傳遞至子代海馬腦區(qū)，進(jìn)而激活海馬區(qū)最大的miRNA簇過(guò)表達(dá)，特異性抑制谷氨酰胺酶（GLS）的合成，最終導(dǎo)致調(diào)控HPA軸的神經(jīng)環(huán)路受損，子代應(yīng)激反應(yīng)異常。

　　令人振奮的是，研究還發(fā)現(xiàn)，父親在孕前同時(shí)補(bǔ)充葉酸，可有效逆轉(zhuǎn)咖啡因誘導(dǎo)的精子IG-DMR低甲基化，恢復(fù)子代海馬中GLS表達(dá)，最終恢復(fù)子代的應(yīng)激穩(wěn)態(tài)和行為表現(xiàn)。此外，阻斷父親糖皮質(zhì)激素受體，也能達(dá)到類似效果。

　　最后，研究團(tuán)隊(duì)還分析了70名備孕男性臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)血液皮質(zhì)酮水平越高的男性，其精子IG-DMR甲基化水平越低，與動(dòng)物結(jié)論一致，證實(shí)了皮質(zhì)酮（而非咖啡因本身）驅(qū)動(dòng)了精子表觀遺傳改變。

　　研究指出，不僅僅是過(guò)量咖啡因，任何能夠長(zhǎng)期擾亂HPA軸的不良因素（晝夜節(jié)律紊亂、慢性炎癥等），都可能存在類似的跨代風(fēng)險(xiǎn)，所以，備孕不僅僅是母親的事。

　　綜上，這項(xiàng)研究首次完整揭示了父親孕前不良因素暴露的跨代遺傳機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)葉酸可阻斷這一不利跨代影響。結(jié)果并非建議公眾不能喝咖啡，而是提醒男性在孕前階段應(yīng)關(guān)注應(yīng)激狀態(tài)、生活方式等。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https://doi.org/10.1002/advs.75380

　　https://doi.org/10.1002/advs.202405592