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多價納米顆粒疫苗可激發強效的T 細胞依賴性（TD）抗體應答，但其啟動 CD4?T 細胞輔助作用的機制尚不明確。

2026年5月4日，中國科學院生物物理研究所侯百東、華兆琳共同通訊在Cell Reports（IF=8.1）在線發表題為“Multivalent nanoparticles activate T-dependent antibody response via antigen presentation by both B cells and dendritic cells”的研究論文 。本研究發現，在AP205、鐵蛋白等不同納米顆粒載體平臺中，抗原特異性B細胞均可作為抗原呈遞細胞（APC）啟動CD4?T細胞初始活化。

本研究以新冠病毒受體結合域（SARS-CoV-2RBD）與猴痘病毒A35抗原為模型證實：B細胞與樹突狀細胞（DC）可通過功能互補，共同啟動CD4?T細胞的早期活化。在非B細胞缺失MHCII類分子表達的宿主體內，僅靠B細胞就足以驅動初始CD4?T細胞增殖。此外，B細胞介導的抗原呈遞是引流淋巴結以外區域產生T細胞依賴性免疫應答所必需的關鍵環節。本研究揭示了多價納米顆粒通過招募B細胞充當抗原呈遞細胞的通用作用機制，同時為提升疫苗誘導的免疫效力提供了潛在策略。

多價納米顆粒疫苗的興起，推動結構生物學、免疫學與納米技術實現跨領域融合并迎來變革式發展。早期研究發現：病毒或細菌表面重復排列的抗原結構可誘導強烈抗體應答。受此啟發，研究者不僅開發了由病毒天然包膜或衣殼蛋白構成的病毒樣顆粒（VLP）疫苗，還構建了多種納米顆粒載體平臺，用于展示天然不具備規則多價結構的病原體抗原。許多不同的蛋白質支架已被探索為構建這些納米粒子平臺奠定基礎。植物表達系統可制備包膜蛋白嵌入脂質膜的病毒樣顆粒，已應用于新冠疫苗研發。依托計算平臺與深度學習技術，計算蛋白設計的最新進展還可從頭設計蛋白支架，使其自組裝為納米顆粒，高精度展示病毒抗原。這些突破為解決疫苗學長期存在的難題開辟了新方向。

盡管技術發展迅速，但多價納米顆粒疫苗增強免疫應答的免疫學機制仍未完全闡明。抗原價態與B細胞活化強度密切相關，主要通過B細胞受體（BCR）交聯實現。提高抗原價態可降低B細胞活化的親和力閾值，使更多B細胞克隆參與免疫應答。近期研究表明，多價抗原可規避Lyn介導的抑制信號通路，上調c-Myc與NF-κB活化，即便無T細胞輔助、無佐劑也能強效促進B細胞增殖。上述研究解釋了多價疫苗如何通過B細胞固有機制誘發強效非T細胞依賴性（TI）抗體應答，但仍無法完全闡明其增強T細胞依賴性（TD）應答的分子機制。

樹突狀細胞（DC）是啟動濾泡輔助性T細胞（Tfh）分化的核心細胞，而Tfh分化是T細胞依賴性B細胞應答的必要條件。與之相符，多數已獲批臨床的病毒樣顆粒疫苗雖能強效結合BCR，仍需佐劑才能誘發穩健的T細胞依賴性抗體應答。通過吸附或自組裝方式將抗原、佐劑整合入納米顆粒，即便抗原未呈規則陣列排布，也能顯著增強抗體應答。但對于專門靶向激活B細胞的多價納米顆粒，樹突狀細胞在啟動該類免疫應答中是否必需，目前尚無定論。

本課題組前期利用Qβ衍生病毒樣顆粒（Qβ-VLPs）研究發現：抗原特異性B細胞而非樹突狀細胞，是啟動初始CD4?T細胞活化、促進Tfh分化的主要抗原呈遞細胞（APC）。這種以B細胞為主導的抗原呈遞現象，在其他模型中同樣存在。B細胞發揮有效抗原呈遞功能依賴天然免疫信號，尤以Toll樣受體（TLR）/MyD88通路最為關鍵。大腸桿菌組裝Qβ-VLP時會包裹單鏈RNA（ssRNA），可作為TLR7天然配體，激活B細胞固有TLR7-MyD88信號通路。但由于Qβ-VLP應答中B細胞受體激活與TLR信號高度耦合，抗原多價性在決定抗原呈遞細胞類型中的特異作用尚不明確。對于本身不含TLR固有配體的納米顆粒，究竟由何種抗原呈遞細胞啟動初始CD4?T細胞應答，也一直懸而未決。

圖形摘要（圖源自Cell Reports ）

本研究選用AP205衍生病毒樣顆粒（AP205-VLPs）作為靈活的多價抗原展示平臺。為區分抗原多價性與天然免疫信號各自的作用，本研究構建兩種其余組分完全一致、僅差異在于是否包裹單鏈RNA的AP205-VLPs制劑。研究發現僅依靠抗原多價性，就足以使抗原特異性B細胞充當抗原呈遞細胞、啟動初始CD4?T細胞活化；多價抗原無需佐劑即可誘導同源CD4?T細胞增殖。但完整Tfh分化與生發中心形成還需要額外天然免疫信號：既可由病毒樣顆粒包裹ssRNA、激活B細胞固有TLR信號提供，也可由空病毒樣顆粒聯合外加佐劑共給藥實現。B細胞介導的抗原呈遞可支持引流淋巴結（dLN）以外的生發中心應答，并拓寬生發中心B細胞多樣性。本研究揭示了一種全新分子機制，也為闡釋多價納米顆粒疫苗具備超強免疫原性提供了重要理論依據。

參考消息：

10.1016/j.celrep.2026.117332

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撰寫| iNature

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice