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腫瘤異質(zhì)性因其在環(huán)境因素應(yīng)激下表達(dá)獨(dú)特且難以識(shí)別的免疫原性蛋白，對(duì)腫瘤治療構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。基于細(xì)胞的疫苗因其廣泛的抗原譜，特別是包含腫瘤特異性抗原，在預(yù)防和治療異質(zhì)性腫瘤方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，疫苗制備過(guò)程中的抗原丟失以及免疫激活不足，仍是其臨床應(yīng)用面臨的關(guān)鍵難題 。

202 6 年 4 月 6 日， 華南理工大學(xué)朱偉，北京化工大學(xué)郭劍和墨西哥大學(xué)C. Jeffrey Brinker共同 通訊在PNAS在線發(fā)表題為“Oocyte-inspired universal whole-cell vaccines against tumor heterogeneity”的研究論文。 該研究開(kāi)發(fā)了具有可調(diào)機(jī)械特性的仿生全腫瘤細(xì)胞疫苗，該疫苗能夠完整保留全細(xì)胞免疫原性蛋白譜。

仿生外殼優(yōu)化了細(xì)胞力學(xué)特性，以促進(jìn)吞噬作用和抗原加工；而冷凍滅活策略性地破壞了細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，從而提升了抗原呈遞效率。該仿生疫苗能有效保留患者特異性抗原譜，從而能夠產(chǎn)生針對(duì)個(gè)體化治療的定制化免疫應(yīng)答。基于所保留的全細(xì)胞抗原庫(kù)， 作者 進(jìn)一步利用在微環(huán)境選擇壓力下形成的異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞開(kāi)發(fā)了通用型疫苗。這些疫苗展現(xiàn)出針對(duì)腫瘤異質(zhì)性的多價(jià)效力，在治療和預(yù)防應(yīng)用方面均具有巨大潛力。

腫瘤異質(zhì)性表現(xiàn)為多樣的基因型和表型特征，其通過(guò)引發(fā)不同的生物學(xué)行為以及獨(dú)特或罕見(jiàn)抗原的表達(dá)，成為有效癌癥治療的主要障礙。腫瘤抗原，包括腫瘤特異性抗原（TSAs）、腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）和譜系特異性抗原（LSAs），具有腫瘤特異性、高豐度、強(qiáng)免疫原性以及在患者間保守表達(dá)的特點(diǎn)，是免疫療法中極具吸引力的靶點(diǎn)。通過(guò)保留廣泛且多樣的抗原譜系，涵蓋特征明確和特征不明確的抗原，無(wú)論是突變的TSAs（新抗原）還是未突變但異常表達(dá)的TSAs（aeTSAs，在腫瘤間保守），均已展現(xiàn)出抗腫瘤免疫原性，并為開(kāi)發(fā)通用型腫瘤疫苗帶來(lái)了希望。在異質(zhì)性或特定細(xì)胞群體中保存腫瘤抗原，是維持基于細(xì)胞的疫苗免疫學(xué)功效的關(guān)鍵。

基于細(xì)胞的疫苗包含廣泛的抗原譜系，因此在預(yù)防和治療異質(zhì)性疾病方面具有巨大潛力。含有全細(xì)胞抗原的活細(xì)胞疫苗提供了廣泛的抗原覆蓋，但也帶來(lái)了潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。為消除致瘤潛能，滅活（包括冷凍滅活、熱休克和輻照）是制備基于細(xì)胞的疫苗的關(guān)鍵步驟。熱休克和輻照等滅活方法常導(dǎo)致抗原蛋白變性，從而削弱免疫原性完整性，并可能損害疫苗的整體效力。冷凍滅活提供了一種高效的物理方法，能夠保持抗原完整性，維持天然免疫原性。然而，凍融過(guò)程中冰晶誘導(dǎo)的機(jī)械應(yīng)力會(huì)嚴(yán)重破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致免疫原性抗原大量損失，降低疫苗效力。調(diào)控基于細(xì)胞的疫苗的機(jī)械性能，可增強(qiáng)其對(duì)環(huán)境因素應(yīng)激的抵抗力，從而保存并最大化免疫原性抗原庫(kù)的益處，最終有助于腫瘤的預(yù)防和治療。

仿生細(xì)胞的構(gòu)建 （圖片源自 PNAS ）

在自然界中，哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞被細(xì)胞外透明帶屏障包圍，該屏障可抵御機(jī)械應(yīng)力并維持細(xì)胞完整性，尤其是在凍融過(guò)程中。具有透明帶的卵母細(xì)胞的彈性模量比缺乏透明帶的卵母細(xì)胞高出近兩個(gè)數(shù)量級(jí)（2.60 kPa 對(duì)比 0.03 kPa）。透明帶呈現(xiàn)為多層糖蛋白網(wǎng)絡(luò)，其致密度和排列方式可變，同時(shí)承擔(dān)了大部分機(jī)械負(fù)荷，并作為粘彈性能量耗散的主要來(lái)源。因此，受透明帶啟發(fā)的仿生結(jié)構(gòu)在解決基于細(xì)胞的疫苗中抗原保存問(wèn)題方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和巨大潛力。

此外，機(jī)械性能在調(diào)控免疫應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用。巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）具備機(jī)械敏感能力，能夠檢測(cè)并將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并調(diào)節(jié)關(guān)鍵的免疫功能。與在較軟基質(zhì)（2 kPa）上培養(yǎng)的DCs相比，在較硬基質(zhì)（50 kPa）上培養(yǎng)的DCs表現(xiàn)出更強(qiáng)的促炎表型，以及促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的增強(qiáng)能力，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的組織損傷加劇。因此，調(diào)控細(xì)胞機(jī)械性能在改善疫苗平臺(tái)方面具有巨大潛力，從而促進(jìn)強(qiáng)勁且持久的免疫原性應(yīng)答。

在本研究中，受卵母細(xì)胞透明帶結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，作者開(kāi)發(fā)了具有機(jī)械可調(diào)細(xì)胞外殼的仿生全腫瘤細(xì)胞疫苗。作者假設(shè)仿生外殼可以保存全細(xì)胞的免疫原性蛋白，從而維持多樣的抗原庫(kù)，并最終增強(qiáng)疫苗效力。此外，通過(guò)多樣化的外殼設(shè)計(jì)，可以精細(xì)調(diào)控仿生細(xì)胞的機(jī)械性能，以增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的吞噬作用和抗原加工，促進(jìn)快速而強(qiáng)勁的免疫激活。仿生策略保留了異質(zhì)性抗原譜并調(diào)控了細(xì)胞力學(xué)，從而建立了一個(gè)具有改善的預(yù)防和治療功效的個(gè)性化平臺(tái)。這一策略在促進(jìn)個(gè)性化和通用型腫瘤疫苗的廣泛高效應(yīng)用方面前景廣闊，將使異質(zhì)性患者群體受益。

https://doi.org/10.1073/pnas.2520276123

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撰寫(xiě)| iNature

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice