每年秋冬季節，流感總會如約而至，你可能覺得，不就是感冒嘛，扛一扛就過去了，但很少有人知道，流感病毒其實是人類歷史上最狡猾的病原體之一，它不斷變異，讓我們的免疫系統疲于應對。更棘手的是，你第一次遇到的流感毒株，可能會永久性地“帶偏”你免疫系統的反應方向，這種現象被稱為“免疫印記”。

如今，發表在國際雜志Nature上題為“B cell imprinting in children impairs antibodies to the haemagglutinin stalk”的一篇研究報告中，來自威爾康奈爾醫學院等機構的科學家們通過研究首次在兒童身上揭示了這一現象的具體機制，并帶來了一個好消息：或許可以通過疫苗設計來規避這個問題。

WHO數據顯示，全球每年約有10億例流感病例，其中300萬至500萬為重癥，導致29萬至65萬人死亡。而在所有流感病毒中，甲型流感病毒的H1N1和H3N2亞型是主要元兇。這兩兄弟輪流坐莊，每隔幾年就會引發一波流行。但問題在于，如果你的第一次流感感染是H3N2，那么當你后來遇到H1N1時，你的免疫系統可能還會“固執地”調用對付H3N2的記憶，而不是重新學習如何對付新對手。這種現象在免疫學上被稱為“免疫印記”或“原始抗原罪”，早在1960年就被描述了，但半個多世紀以來，科學家一直沒搞清楚它到底是怎么發生的。

為了解開這個謎題，研究人員找到了一個極其難得的隊列：40名參與者，其中一半是2到6歲的兒童，他們恰好有明確記錄的連續兩次流感感染史—要么先感染H3N2再感染H1N1，要么反過來。這些數據來自兩項長期的臨床研究，研究人員多年來持續追蹤有流感癥狀的兒童及其家庭成員的免疫反應。對于研究“免疫印記”而言，這幾乎是完美的樣本：因為成年人的免疫系統已經被多次感染搞得一團亂麻，很難分清哪個印記來自哪次感染，而兒童的免疫史相對“干凈”。

研究人員首先分析了這些兒童的B細胞反應，B細胞是人體免疫系統的主力軍，負責生產抗體。第一次遇到病毒時，B細胞會經歷一次“從零開始”的學習過程，產生一批專門針對這個病毒的抗體，同時還會留下一批“記憶B細胞”，隨時準備在下次遇到相同病毒時快速響應。但問題就出在這個“快速響應”上，當一個相似但不完全相同的病毒入侵時，免疫系統傾向于調用已有的記憶B細胞，而不是從頭開始學習，這就好比你會用慣用的方法去解決一個類似但不完全相同的問題，結果往往不太理想。

在這項研究中，那些先感染H3N2、后感染H1N1的兒童身上出現了一個驚人的現象：他們體內多達6%的記憶B細胞能夠同時識別H3N2和H1N1，也就是說，這些細胞是“交叉反應”的。從表面上看，這似乎是好事，能一箭雙雕。但進一步分析發現，這些交叉反應抗體超過90%對最初的H3N2毒株親和力更高，而對后來遇到的H1N1毒株的親和力明顯偏低，中和效果自然也大打折扣。

為什么會這樣？研究人員利用冷凍電鏡技術，仔細比較了這些抗體與兩種病毒的結合方式。他們發現，這些抗體主要靶向的是流感病毒血凝素蛋白上一個高度保守的區域—莖部。這個區域之所以被稱為“保守”，是因為它在不同亞型的流感病毒上幾乎長得一樣，因此一直是科學家們研發“廣譜流感疫苗”的熱門靶點。然而，問題恰恰出在這個“幾乎一樣”上。

研究人員發現，在H3N2和較新的H1N1毒株上，莖部表位確實是相同的，但某些較老的H1N1毒株上，這個位置有一個細微的差異：一個天冬氨酸變成了天冬酰胺，也就是D46N突變。從化學結構上看，這個差別極小，只差一個原子基團，但對抗體識別來說，卻是天壤之別。那些被H3N2“印刻”過的抗體，在面對這個微小差異時，幾乎集體失效。

兒童的B細胞反應更具初次免疫特征，但在表型上與成年人相似

更糟糕的是，這些親和力較低的抗體并不只是“沒用”，它們還會添亂。實驗顯示，這些H3印記的抗體能夠搶先與H1N1的莖部區域結合，反而阻擋了那些真正能夠強效中和H1N1的抗體發揮作用。這就好比你叫了一個不懂行的幫手來修水管，他不僅修不好，還占著位置不讓真正的師傅進來。這一發現解釋了為什么有些人即使感染過流感，再次遇到變異的毒株時仍然會生病——不是免疫系統不努力，而是它努力的方向被“帶偏”了。

不過，這項研究也帶來了一個令人振奮的好消息，研究人員同時分析了那些在嬰兒期同時接種了H1N1和H3N2疫苗的兒童的B細胞反應。標準的季節性流感疫苗通常包含這兩種亞型。結果顯示，這些兒童身上完全沒有出現上述有害的免疫印記現象。換句話說，如果在第一次接觸流感病毒時，讓免疫系統同時“認識”兩個對手，它就不會厚此薄彼，也不會在后來遇到其中一個時犯糊涂。

當然，該研究也提出了新的問題，那些對較老H1N1毒株失效的印記抗體，如果未來這些老毒株重新流行怎么辦？病毒的變異是難以預測的，而免疫系統一旦被印刻，就難以回頭。這也意味著，流感疫苗的研發不能只盯著當前流行的毒株，還需要考慮如何讓免疫系統的“第一次”記憶更有包容性。

研究者Patrick Wilson表示，這些發現提醒我們，疫苗的效果可能被過去的感染史所影響，這讓疫苗設計變得更加復雜。但同時，能夠影響它，也意味著能夠優化它。既然免疫印記是可以被干預的，那么設計一種能夠避免有害印記、甚至利用印記機制誘導更廣泛保護的疫苗，就不再是天方夜譚。

參考文獻：

Sun, J., Jo, G., Troxell, C.A. et al. B cell imprinting in children impairs antibodies to the haemagglutinin stalk. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10248-6

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撰寫| 生物谷

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice