上海
代謝功能障礙相關脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）是一種常見的慢性肝病，據統計，全球約四分之一的成年人受到該病的影響，且發病率仍在持續攀升。MASLD的病程譜包括脂肪變性、代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH）、纖維化、肝硬化以及MASH相關肝細胞癌，已成為導致肝臟相關發病率和死亡率的首要原因。肝臟脂質代謝異常是驅動MASLD進展的核心事件，但機體如何精細調控這一過程，其中關鍵的分子“剎車”機制尚待深入揭示，解析該機制對發現脂肪組織功能異常與MASLD的治療新靶點至關重要。
近日，天普大學劉易斯·卡茨醫學院（Temple University Lewis Katz School of Medicine）魏俊成教授團隊聯合中國醫學科學院北京協和醫院冷泠教授團隊在Journal of Hepatology雜志發表了題為MARCHF6 orchestrates hepatic lipid homeostasis by targeting SREBP1 for ER-associated degradation的論文。本研究利用條件性基因敲除小鼠、人源肝臟類器官模型及多組學聯合等手段揭示了MARCHF6作為肝臟脂肪代謝關鍵調控因子的新機制：MARCHF6的缺失延長了SREBP1的半衰期，提示MARCHF6是MASLD干預的潛在治療靶點。
本研究發現，在 MASLD 小鼠模型和人類患者中，肝臟中的 MARCHF6 表達顯著降低。在肝特異性MARCHF6基因敲除小鼠中發現MARCHF6缺失導致了顯著的肝內脂肪堆積表型。進一步地，研究利用人誘導多能干細胞（Human induced pluripotent stem cell, hiPSC）誘導分化為人源化肝臟類器官（Hepatic organoid, HO），并建立了MARCHF6缺失的肝臟疾病類器官模型，發現了MARCHF6缺失導致顯著的脂肪堆積。進一步，研究通過轉錄組學和蛋白質組學分析及生化和分子生物學手段，揭示了MARCHF6 對肝臟脂質代謝的分子途徑調控網絡，發現轉錄因子SREBP1作為脂質累積的分子紐帶，經由MARCHF6直接靶向作用導致泛素化和后續蛋白酶體降解，在正常肝臟脂質代謝平衡中發揮關鍵調控作用。MARCHF6缺失顯著延長SREBP1半衰期，從而過度激活肝細胞脂肪從頭合成（De novo lipogenesis, DNL）、加重高脂飲食條件下肝臟脂肪累積、纖維化和炎癥表型。
圖1. MARCHF6調控SREBP1機制圖
該研究發現了MARCHF6作為SREBP1穩定性與肝臟脂質穩態的關鍵調控因子調控MASLD脂質失調的新機制，揭示了MARCHF6-SREBP1軸可以作為代謝性肝病治療的潛在靶點。疾病小鼠和疾病類器官模型的聯合應用強調了MASLD致病機制在人類遺傳背景下得到充分論證。
本文通訊作者為天普大學劉易斯·卡茨醫學院魏俊成教授和中國醫學科學院北京協和醫院冷泠教授。第一作者為天普大學劉易斯·卡茨醫學院魏俊成課題組徐亞楠和中國醫學科學院北京協和醫院冷泠課題組博士研究生岳同鵬。
原文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00284-9/fulltext
制版人：十一
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