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替妥尤單抗臨床使用路徑及不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)策略深度解讀。

引言

每年5月25日是“世界甲狀腺日”，由國(guó)際甲狀腺聯(lián)盟（TFI）于2008年設(shè)立，旨在提升全球公眾對(duì)甲狀腺疾病的認(rèn)知，推動(dòng)早期篩查與規(guī)范診療。2026年的主題為“甲狀腺與營(yíng)養(yǎng)”，同年5月25日至31日也是國(guó)際甲狀腺知識(shí)宣傳周。國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)已陸續(xù)開(kāi)展線上科普直播、線下義診等系列公益活動(dòng)，以進(jìn)一步提高公眾對(duì)甲狀腺疾病的科學(xué)認(rèn)知。

在眾多甲狀腺相關(guān)疾病中，甲狀腺眼病（TED）因其對(duì)容貌、視功能及生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響而備受關(guān)注。TED也是Graves病（GD）最常見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn)，GD患者中TED患病率達(dá)25%~40%，其中約40%的TED與甲亢同時(shí)發(fā)生，40%在甲亢后發(fā)生[1]。此外，約2%的慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎及少數(shù)甲減患者亦可出現(xiàn)TED，還有部分患者表現(xiàn)為甲狀腺功能正常性TED[2]。鑒于TED在GD中高發(fā)且危害嚴(yán)重，臨床應(yīng)將TED篩查納入GD的全程管理中。2022年ATA/ETA共識(shí)建議GD患者就診時(shí)完善TED篩查與評(píng)估，以實(shí)現(xiàn)早診早治[3]。2025年3月，中國(guó)首個(gè)重組抗胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）單抗藥物——替妥尤單抗N01注射液正式獲批上市，一舉結(jié)束了中國(guó)TED治療領(lǐng)域70余年無(wú)新藥的困局，將TED從無(wú)藥可治帶入靶向化、高效化、無(wú)創(chuàng)化、可及化的新時(shí)代。

該藥已納入國(guó)家醫(yī)保目錄，臨床可及性大幅提升。然而，對(duì)于許多內(nèi)分泌科醫(yī)生而言，對(duì)于替妥尤單抗臨床使用路徑仍存在諸多疑問(wèn)：它到底是一種什么藥？哪些患者適用？如何管理不良反應(yīng)？本文以FAQ形式，結(jié)合替妥尤單抗N01國(guó)內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)、藥品說(shuō)明書及國(guó)際共識(shí)，逐一解答這些問(wèn)題。

一、疾病認(rèn)知與藥物概述

Q1：TAO和TED等不同疾病名稱的來(lái)由是什么？給臨床帶來(lái)哪些意義？

TED的命名經(jīng)歷了近兩百年的演變。1835年，詹姆斯·格雷夫斯（James Graves）首次描述了突眼與甲亢的臨床關(guān)聯(lián)；此后歷經(jīng)“格雷夫斯眼病”（Graves‘ ophthalmopathy，GO）、“甲狀腺相關(guān)性眼病”（Thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）等稱謂，至21世紀(jì)初國(guó)際甲狀腺眼病協(xié)會(huì)（ITEDS）及歐洲Graves’眼眶病協(xié)作組（EUGOGO）相繼成立，學(xué)界統(tǒng)一命名為“甲狀腺眼病（Thyroid Eye Disease，TED）”[4]。

統(tǒng)一命名具有四方面臨床意義：一是更容易被甲狀腺功能異常患者接受；二是避免漏診甲狀腺功能正常的TED患者；三是更好地涵蓋了完整的病理過(guò)程；四是在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊中應(yīng)用日益廣泛。

Q2：替妥尤單抗和替妥木單抗是一個(gè)東西嗎？信必敏和Tepezza一樣嗎？

“替妥木單抗”是既往非正式譯名，國(guó)家藥典委員會(huì)核定名稱為“替妥尤單抗”。“N01”是“New 01”的簡(jiǎn)稱，注冊(cè)分類為治療用生物制品2.1類改良型新藥。

信必敏（替妥尤單抗N01）與Tepezza（海外版替妥尤單抗）在氨基酸序列、作用靶點(diǎn)及適應(yīng)證上完全一致，用法均為靜脈輸注，首次10mg/kg，后續(xù)20mg/kg，每3周一次（Q3W），總計(jì)8次。區(qū)別在于劑型：前者為注射液（500mg/10ml/瓶），后者為凍干粉針劑，注射液劑型臨床使用更為便捷[5、6]。

Q3：替妥尤單抗是什么藥物？其藥理學(xué)特性如何？

替妥尤單抗是一種抗IGF-1R的單克隆抗體。其治療TED的作用機(jī)制主要為：一方面靶向成纖維細(xì)胞，減輕脂肪化與纖維化；另一方面靶向免疫細(xì)胞，減輕炎癥水腫。作為目前唯一被證實(shí)可有效改善突眼的藥物，替妥尤單抗已被國(guó)際甲狀腺眼病管理專家共識(shí)推薦為伴有顯著突眼和復(fù)視的中重度TED患者的首選治療方法[3]，同時(shí)還能有效改善眼部疼痛、充血和水腫等炎癥癥狀。

藥理學(xué)方面，基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，連續(xù)用藥8次后達(dá)穩(wěn)態(tài)，蓄積約3.64倍，消除半衰期約22.78天。代謝不受性別、年齡、體重、種族、吸煙狀況及肝腎功能影響 [7]。

二、臨床使用路徑

Q4：替妥尤單抗的輸注方法是什么？

靜脈輸注給藥，標(biāo)準(zhǔn)方案為：首劑10mg/kg，從第2次開(kāi)始均為20mg/kg，Q3W，總計(jì)8次，末次用藥后繼續(xù)觀察3周。以體重50kg為例，首劑需1瓶（500mg/10ml），后續(xù)每次需2瓶（1000mg/20ml）。前兩次輸注時(shí)間約90分鐘；如耐受良好，后續(xù)可縮至60分鐘；如出現(xiàn)輸注反應(yīng)，應(yīng)維持90分鐘（圖1）。

圖1：替妥尤單抗N01標(biāo)準(zhǔn)輸注方案示意圖

Q5：替妥尤單抗治療前需要做哪些患者評(píng)估？

啟動(dòng)治療前須完成四項(xiàng)核心評(píng)估：（1）病史采集——過(guò)敏史、心血管疾病史、糖尿病史、免疫功能低下等；（2）眼科檢查——視力、眼壓、眼底、眼球突出度、眼外肌運(yùn)動(dòng)情況及眼眶影像學(xué)檢查；（3）甲狀腺功能檢查——T3、T4、TSH及TRAb（TSH受體抗體）等，判斷病情的活動(dòng)度；（4）特別檢查——血糖、聽(tīng)力基線、排除炎癥性腸病及妊娠。

Q6：替妥尤單抗能否用于特殊人群？

兒童與青少年不建議應(yīng)用；線性生長(zhǎng)已停止的青春期后青少年，需在兒科內(nèi)分泌專家指導(dǎo)下審慎權(quán)衡。妊娠期禁止使用，育齡期女性及伴侶治療期間及末次給藥后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)有效避孕。老年患者中65歲以上與年輕患者未觀察到安全性或有效性總體差異。腎功能不全者（含尿毒癥），群體PK分析顯示肌酐清除率對(duì)PK無(wú)臨床意義影響，但無(wú)獨(dú)立臨床數(shù)據(jù)，需謹(jǐn)慎使用。甲狀腺全切術(shù)后無(wú)禁用規(guī)定，已有術(shù)后使用獲效的病例報(bào)告（表1）[8]。

表1：替妥尤單抗在特殊人群中的使用情況[3、9]

注：√√：優(yōu)選；√：可優(yōu)選；!：慎用；=：根據(jù)臨床實(shí)際情況可使用；×：相對(duì)禁忌；?：研究證據(jù)不足

三、臨床療效

Q7：替妥尤單抗的療效怎么樣？多久能起效？

中國(guó)人群研究顯示：85.8%的患者突眼獲得明顯改善；83.5%的患者CAS降至0或1分；66%的患者復(fù)視顯著改善；眼部綜合療效改善率達(dá)94.2%；甲狀腺相關(guān)眼病生活質(zhì)量評(píng)估表（GO-QoL）總分顯著提高[5]。

起效速度方面，國(guó)內(nèi)研究顯示最早在第6周即可觀察到眼球突出改善，第9周時(shí)突眼度較基線平均減少>2mm，并持續(xù)改善至第24周（圖2）[5]。長(zhǎng)期療效方面，匯總II期、OPTIC和OPTIC-X研究顯示，82%的患者在末次治療后99周（約2年）內(nèi)未報(bào)告接受其他TED治療（包括手術(shù)）[10]。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，研究證據(jù)表明再次使用替妥尤單抗療效依然顯著[11]。

圖2：眼球突出度隨時(shí)間的變化

針對(duì)特殊療效人群，對(duì)于病程超過(guò)2年、CAS≤1分的TED患者，一項(xiàng)IV期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，第24周時(shí)替妥尤單抗組突眼度平均改善2.41mm[11]。對(duì)于DON患者，一項(xiàng)納入10項(xiàng)觀察性研究的系統(tǒng)分析顯示，88%（21/24）的患者接受替妥尤單抗治療后視力有所改善，20例患者突眼平均改善4.37mm，18例患者CAS平均降低5.1分[12]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素抵抗的中重度TED，一項(xiàng)國(guó)內(nèi)RESTORE-2研究顯示，應(yīng)用替妥尤單抗N01治療12周時(shí)糖皮質(zhì)激素抵抗患者患者突眼應(yīng)答率達(dá)58.3%，至完成全部8次給藥后突眼應(yīng)答率及總應(yīng)答率進(jìn)一步提高，且無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生[13]。

四、不良反應(yīng)管理

Q8：替妥尤單抗主要不良反應(yīng)有哪些？

國(guó)內(nèi)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II/III期臨床研究（NCT05795621，CTR20223393）評(píng)價(jià)了替妥尤單抗N01的安全性，共納入115例TED患者（87例接受替妥尤單抗N01治療，28例全程接受安慰劑治療）。研究期間，接受替妥尤單抗N01治療的患者中發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)詳見(jiàn)下表[5、14]。

Q9：如何管理高血糖、聽(tīng)力受損、肌痙攣等常見(jiàn)不良反應(yīng)？

高血糖癥：多數(shù)在用藥2～3次后出現(xiàn)，大多數(shù)無(wú)需治療或口服降糖藥物治療后可以控制或好轉(zhuǎn)。管理要點(diǎn)：治療前篩查血糖及HbA1c；每次輸注前監(jiān)測(cè)血糖，第12周復(fù)查HbA1c，高危人群建議6周復(fù)查HbA1C；出現(xiàn)高血糖危象時(shí)須暫緩用藥并啟動(dòng)內(nèi)分泌急癥搶救。

聽(tīng)覺(jué)減退：大部分為輕度且無(wú)需治療，平均緩解約半年，聽(tīng)閾變化不超過(guò)15dB，未報(bào)告永久性聽(tīng)力喪失。管理要點(diǎn)：治療前須行基線聽(tīng)力測(cè)定，評(píng)估危險(xiǎn)因素（既往聽(tīng)力損失、高齡、吸煙、耳毒性藥物等）。基線聽(tīng)力測(cè)定的重要性不容忽視，在基線聽(tīng)力正常的 TED 患者中，使用替妥尤單抗治療后出現(xiàn)長(zhǎng)期聽(tīng)力損失的情況很少見(jiàn)（發(fā)生率為3%）[15]。

肌肉痙攣：發(fā)生率8%，主要影響下肢，均為輕度。管理要點(diǎn)：治療期間保持充足飲水、不要過(guò)度運(yùn)動(dòng)，補(bǔ)充鎂劑；發(fā)作時(shí)局部熱敷、拉伸，必要時(shí)使用肌松劑。

月經(jīng)異常：發(fā)生率44%，絕大多數(shù)為輕度，用藥1～2次后出現(xiàn)。管理要點(diǎn)：治療前排除妊娠，告知月經(jīng)異常的可逆性；持續(xù)或加重時(shí)轉(zhuǎn)診婦科。

牙齦萎縮：發(fā)生率極低，目前牙齦相關(guān)問(wèn)題暫未被記錄在替妥尤單抗的海外及國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書中。管理要點(diǎn)：首先排查是否存在其他影響牙齦健康的因素，若癥狀嚴(yán)重需聯(lián)合口腔科醫(yī)生進(jìn)行專科評(píng)估。

竇性心動(dòng)過(guò)緩：部分患者用藥期間可能檢出，絕大多數(shù)無(wú)明顯不適。管理要點(diǎn)：輸注前后常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征及心電圖；清醒狀態(tài)心率<50次/分或癥狀性心動(dòng)過(guò)緩時(shí)，需心內(nèi)科評(píng)估。

輸注反應(yīng)：發(fā)生率約1%，包括一過(guò)性血壓升高、發(fā)熱感、心動(dòng)過(guò)速等，發(fā)生在輸注期間或輸注后1.5小時(shí)內(nèi)，通常輕至中度。管理要點(diǎn)：給予皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥；后續(xù)輸注預(yù)防性給藥并以較慢速率輸注。對(duì)既往有反應(yīng)者，可提前肌注異丙嗪或地塞米松靜脈點(diǎn)滴。

結(jié)語(yǔ)

替妥尤單抗N01注射液的上市打破了TED治療70余年無(wú)新藥的局面，將疾病管理從被動(dòng)對(duì)癥推向主動(dòng)靶向干預(yù)。突眼應(yīng)答率、CAS緩解率等臨床研究數(shù)據(jù)顯示了卓越的療效，加之不良反應(yīng)譜清晰、絕大多數(shù)可控，使其成為內(nèi)分泌科醫(yī)生的有力武器。適逢2026年世界甲狀腺知識(shí)宣傳周，我們呼吁在規(guī)范評(píng)估、輸注管理與多學(xué)科協(xié)作的基礎(chǔ)上，讓這一創(chuàng)新藥物真正惠及更多TED患者。

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