在激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）轉移性乳腺癌（MBC）的治療中，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑聯合內分泌治療已成為一線標準方案。2026年發表于《Journal of Clinical Medicine》雜志的一項回顧性隊列研究[1]，評估了HER2低表達對HR+/HER2- MBC患者接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療臨床結局的影響。研究納入了3個土耳其醫學腫瘤學中心的309例患者，比較HER2低表達與HER2零表達（HER2-0）兩組在客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面的差異。其核心結果表明，HER2低表達狀態在相對同質的內分泌敏感人群中不具備獨立的預后或預測價值，為臨床實踐提供了重要參考。本文特將相關內容整理如下。

研究背景

乳腺癌作為全球女性最常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率居高不下。依據HER2和HRs的表達情況，乳腺癌被細分為四種分子亞型，這一分類對于預測臨床結局和指導靶向治療至關重要。其中，HR+/HER2-亞型最為常見，約占浸潤性病例的65%-75%。針對HR+/HER2- MBC患者，CDK4/6抑制劑的引入顯著改善了患者的生存結局，內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑已成為當前標準的一線治療方案。

根據2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國病理學家學院（CAP）的指南，約80%未顯示HER2蛋白過表達的乳腺腫瘤被歸類HER2-。在這些HER2-病例中，近45%-55%表現為HER2免疫組化（IHC）評分為1+或2+且原位雜交（ISH）結果為陰性，這一特定亞組即被稱為HER2低表達乳腺癌。隨著DESTINY-Breast04試驗中抗體藥物偶聯物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd）在HER2低表達晚期乳腺癌患者中顯示出臨床獲益，HER2低表達在全球范圍內引起了廣泛關注。鑒于HER2與HR信號通路之間交互作用，深入探究不同水平HER2表達對接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的HR+/HER2-MBC患者臨床反應和生存結局的影響，已成為當前重要的研究方向。本研究正是為此而設計，旨在闡明HER2低表達對內分泌治療有效性及臨床結局的潛在影響。

研究方法

本研究采用多中心回顧性隊列設計，系統分析了2018年1月至2025年5月期間，在三家腫瘤內科中心接受治療的HR+/HER2-MBC患者數據。所有納入患者均接受了CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療作為一線方案。HER2狀態的評估基于原發腫瘤標本的IHC和/或ISH結果。具體而言，HER2低表達腫瘤定義為IHC評分1+或2+且ISH結果為陰性；IHC評分為0的腫瘤則歸類為HER2-0。

研究納入標準嚴格，包括組織病理學確診的HR+（ER≥10%）和HER2-（IHC 0、1+或2+/ISH-）MBC，接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，存在初診轉移性疾病或繼發性內分泌耐藥，且治療期間有持續的臨床和影像學隨訪數據，最短隨訪時間為6個月。排除標準包括HER2擴增或過表達（IHC 3+或ISH陽性）、三陰性乳腺癌、轉移性疾病背景下既往接受過化療、存在原發性內分泌耐藥證據，以及病理或隨訪數據不完整者。研究回顧性收集了患者的人口學特征、腫瘤特征、轉移性疾病特點、治療方案以及治療反應和生存數據。主要評估的臨床結局包括治療反應、PFS和OS。PFS定義為從CDK4/6抑制劑治療開始至疾病進展或死亡的時間；OS定義為從治療開始至死亡或末次隨訪的時間。生存分析采用Kaplan–Meier方法，并結合log-rank檢驗進行組間比較，多變量生存分析則通過Cox回歸模型完成。統計學意義的判斷標準為P值小于0.05。

研究結果

• 患者特征

本研究共納入309例符合條件的患者進行分析。其中，122例患者（39.5%）被歸類為HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），其余187例患者（60.5%）為HER2-0。整個隊列的中位年齡為53歲（范圍：26-90歲），所有患者均為女性。在年齡、絕經狀態、腫瘤組織學、ER表達、PR表達或Ki-67水平等基線臨床病理特征方面，HER2低表達組和HER2-0組之間均未觀察到統計學上的顯著差異（P ＞ 0.05），表明兩組具有良好的可比性。此外，有188例患者（60.8%）為初診轉移性疾病，113例患者（36.5%）存在內臟轉移，兩組在這些特征上同樣無顯著差異。

• 治療特征與療效分析

在治療方案上，69.3%的患者接受瑞波西利，30.7%接受哌柏西利，其中29.8%的患者聯合使用了促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa），治療分布在兩組間也無顯著差異。在治療反應方面，對309例可評估患者的分析顯示，HER2低表達組的ORR為75.4%，而HER2-0組為72.7%，兩組間無統計學差異[P = 0.415；比值比（OR): 1.182, 95% CI: 0.790-1.769]。疾病控制率（DCR）方面，HER2低表達組為91%，HER2-0組為88.8%，同樣未見顯著差異（P = 0.532；OR: 1.290, 95% CI: 0.580-2.871）。

中位隨訪時間為22.5個月（范圍：6.05–70.21個月），期間共144例患者（46.6%）發生疾病進展。整個隊列的中位PFS為24.01個月（95% CI: 19.98–28.05）。具體到各組，HER2低表達組的中位PFS為23.91個月（95% CI: 18.71–29.12），HER2-0組為25.16個月（95% CI: 17.64–32.68），兩組間的PFS無統計學顯著差異（log-rank P = 0.785）。進一步的單變量Cox回歸分析顯示，復發性轉移性疾病、PR表達＜20%、Ki-67≥20%和存在內臟轉移與較短的PFS顯著相關（P ＜ 0.05），而HER2低表達則與PFS無顯著相關性。在多變量Cox回歸分析中，PR表達＜20%、Ki-67≥20%和內臟轉移仍是獨立的PFS縮短風險因素（P ＜ 0.05），HER2狀態依然不具獨立預測價值。

隨訪期間，共有77例患者（24.91%）死亡。整個隊列的中位OS為51.91個月（95% CI: 45.92–57.89）。HER2低表達組的中位OS為49.54個月（95% CI: 41.82–57.26），HER2-0組為53.12個月（95% CI: 44.69–61.55），兩組間的OS無顯著差異（log-rank P = 0.649）。鑒于OS事件數量相對有限且中位隨訪時間不足以充分觀察長期生存，這些OS估計需審慎解讀。在OS的單變量和多變量Cox回歸分析中，HER2低表達均未顯示與OS有顯著相關性。

將HER2低表達患者進一步細分為IHC 1+和IHC 2+/ISH-亞組，結果亦未發現這些亞組在ORR、PFS或OS方面存在統計學顯著差異。

討論與結論

本研究旨在探究不同HER2 IHC表達水平對接受一線CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-MBC患者臨床結局的潛在影響。隨著DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06等試驗揭示T-DXd在HER2低表達患者中可帶來顯著臨床獲益，HER2低表達的臨床重要性日益凸顯。然而，HER2低表達與HER2-0（IHC 0）腫瘤之間的生物學差異，以及這些差異如何影響對標準療法（特別是CDK4/6抑制劑）的反應，仍未完全闡明。因此，明確HER2表達水平在接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的HR+/HER2-轉移性患者中的預后或預測意義，具有重要的臨床價值。

本研究中39.5%的HR+/HER2-患者為HER2低表達，與既往文獻報道的31%至64%范圍相符。在治療反應方面，HER2低表達組與HER2-0組在ORR（ORR：75.4% vs. 72.7%）和DCR（91.0% vs. 88.8%）上均無顯著差異。這些結果與既往研究一致，支持了低水平HER2表達不顯著影響內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑反應的觀點。不過也有研究報告HER2-0疾病患者ORR更高（52.0% vs. 39.4%；P = 0.005），這可能源于患者選擇和治療特征的顯著差異。本研究排除了轉移性疾病背景下既往接受過化療的患者，且CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療作為一線治療，內臟轉移率也相對較低（36.5%）。這些數據共同表明，在相對同質的內分泌敏感人群中，HER2低表達無法預測對CDK4/6抑制劑治療短期反應。

在生存結局方面也觀察到類似模式。HER2低表達組的中位PFS為23.91個月，HER2-0組為25.16個月，兩者間無統計學顯著差異（log-rank P = 0.785）。HER2狀態在多變量Cox回歸分析中亦非疾病進展的獨立預測因子。不過既往部分研究提示，HER2低表達疾病與PFS較短相關，這可能歸因于這些研究隊列中更高的內臟轉移率、更重的基線疾病負擔、部分患者一線并未使用CDK4/6抑制劑，以及更長的隨訪時間，這些因素可能加劇了潛在的預后差異。本研究中的OS分析進一步印證了這些觀察結果，兩組間中位OS無顯著差異（49.54 vs. 53.12個月；log-rank P = 0.649），HER2狀態在多變量分析中未被確定為獨立的預后因素。這些發現與既往研究結果一致，均表明在CDK4/6抑制劑治療背景下，HER2低表達狀態對OS無臨床意義的影響。綜合來看，在當前結合內分泌治療和CDK4/6抑制劑的一線治療策略下，HER2低表達在相對同質的內分泌敏感人群中不具有獨立的預后價值。然而，其在后續治療線或其他聯合方案中的潛在相關性仍需進一步探索。

本研究的優勢在于其多中心設計、相對較大的同質性隊列（均接受一線內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑），以及HER2低表達組和HER2-0組之間主要臨床病理變量的均衡分布。然而，研究也存在一定局限性?；仡櫺栽O計可能引入殘余混雜，缺乏集中病理學復核和轉移灶HER2再評估可能導致分類偏差，且未能完全捕捉HER2表達的時空異質性。此外，部分疾病負擔、體力狀況、合并癥和既往輔助內分泌治療等數據并非一致。最后，相對有限的隨訪時間可能影響了生存估計的全面性。

綜上所述，這項針對接受一線內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑的HR+/HER2-MBC患者進行的多中心回顧性隊列研究表明，低水平HER2表達未顯著影響治療反應、PFS或OS。這些發現提示，HER2低表達狀態在這一相對同質的內分泌敏感人群中不具備預測預后的作用。為進一步闡明HER2低表達在此背景下的生物學和臨床意義，亟須開展采用標準化HER2評估和更長隨訪時間的前瞻性研究。

參考文獻

1.Bedir S, Kapagan T, Cakan Demirel B, Tokocin M, et al. Impact of HER2-Low Expression on Clinical Outcomes in Metastatic Breast Cancer Treated with CDK4/6 Inhibitors. J Clin Med. 2026;15(5):1898.

審批編號：CN-184364

有效期至：2027-05-18

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撰寫：Andy

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