中國科學院上海藥物研究所/煙臺新藥創制山東省實驗室王瑜珺團隊聯合江西中醫藥大學開展一項動物實驗研究，系統比較了兩種KOR激動劑——納呋拉啡與地非法林在組胺瘙癢和銀屑病瘙癢中的止癢效果及作用機制，為臨床選擇提供科學依據。

研究背景

KOR功能多樣，參與止癢、鎮痛，激活KOR可顯著緩解瘙癢。目前臨床常用兩種KOR激動劑治療透析相關瘙癢：納呋拉啡為中樞KOR激動劑，地非法林因血腦屏障通透性低，被認為主要作用于外周KOR。然而，兩藥物在瘙癢中的作用及機制尚不明確。本研究旨在評估二者對組胺誘導的急性瘙癢及咪喹莫特誘導的瘙癢的止癢效果，并探討KOR在其機制中的作用。

研究方法

銀屑病是一種慢性自身免疫性皮膚病，而咪喹莫特可通過激活TLR7/8誘導銀屑病樣皮損及瘙癢。

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建立瘙癢模型

• 選擇實驗動物：選用雄性C57BL/6J小鼠（18–22g）。

• 銀屑病慢性瘙癢模型：小鼠頸背部脫毛，每日涂抹5%咪喹莫特軟膏50mg，連續5天。第5次涂藥后24h，記錄小鼠180min內的抓撓行為。

• 急性組胺瘙癢模型：小鼠頸背部脫毛后，皮內注射50μL組胺溶液（10mg·mL?1），立即記錄30min內的抓撓行為。

02

藥物給藥方案

• 納呋拉啡：腹腔注射，劑量分別為2.5、5、10、20、60μg·kg?1（組胺模型）或2.5、5、10、20μg·kg?1（咪喹莫特模型），給藥后20min進行行為學記錄。

• 地非法林：尾靜脈注射，劑量分別為25、50、100、300μg·kg?1（組胺模型）或25、50、100、200μg·kg?1（咪喹莫特模型），給藥后15min進行行為學記錄。

03

機制研究

探討中樞KOR在藥物止癢中的作用，部分小鼠在給藥前24h接受腦室內注射KOR拮抗劑nor-BNI。隨后給予納呋拉啡或地非法林，分別記錄組胺模型和咪喹莫特模型的抓撓行為。

04

觀察指標

抓撓次數、抑制率、根據抑制率計算的半數有效劑量（ED50）。

研究結果

01

對組胺誘導急性瘙癢的止癢作用

• 納呋拉啡2.5～60?μg?kg?1范圍內顯著抑制小鼠的抓撓行為，其半數有效劑量（ED50）為9.1?μg?kg?1。

• 地非法林在25～300?μg?kg?1范圍內同樣有效，其ED50為52.9μg?kg?1。

• 納呋拉啡的止癢作用約為地非法林的5倍。

圖1：納呋拉啡在組胺誘導急性瘙癢模型的止癢作用

圖2：地非法林在組胺誘導急性瘙癢模型的止癢作用

02

對咪喹莫特誘導慢性瘙癢的止癢作用

• 兩種藥物同樣劑量依賴性地抑制抓撓行為。

• ED50：納呋拉啡為5.6μg·kg?1，地非法林為45.5μg·kg?1。納呋拉啡的止癢作用約為地非法林的8倍。

圖3：納呋拉啡在銀屑病慢性瘙癢模型的止癢作用

圖4：地非法林在銀屑病慢性瘙癢模型的止癢作用

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機制探討：

KOR拮抗劑nor-BNI的影響

腦室注射nor-BNI可顯著減弱納呋拉啡的止癢作用：

對組胺誘導瘙癢的抑制率從74.4%降至28.2%；對咪喹莫特誘導瘙癢的抑制率更是從70.4%降至1.5%，幾乎完全被阻斷。

腦室注射 nor-BNI 同樣抑制了地非法林（200 μg·kg?1）的止癢作用，但抑制程度相對較輕：

對組胺誘導瘙癢的抑制率從68%降至48.1%；對咪喹莫特誘導瘙癢的抑制率從90.3%降至43.3%。

圖5：腦室注射nor-BNI后藥物在組胺誘導急性瘙癢模型的止癢作用

圖6：腦室注射nor-BNI后藥物在銀屑病慢性瘙癢模型的止癢作用

總結

本研究發現，納呋拉啡與地非法林均可劑量依賴性地抑制組胺誘導的急性瘙癢及咪喹莫特誘導的瘙癢，且納呋拉啡的止癢效力顯著更強。在組胺誘導的急性瘙癢中，納呋拉啡的止癢作用約為地非法林的5倍。對于咪喹莫特引起的慢性瘙癢，納呋拉啡的止癢作用約為地非法林的8倍。機制方面，腦室注射KOR拮抗劑nor-BNI幾乎完全阻斷納呋拉啡的止癢作用，而僅部分減弱地非法林的作用，提示中樞和外周KOR在地非法林的止癢作用中均起作用，而納呋拉啡主要依賴中樞KOR。

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