氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

RET抑制劑，成了今年ASCO大會的“意料之外”。

與EGFR、ALK、KRAS等高頻驅動基因相比，RET融合突變僅占NSCLC患者的1%～2%，患者基數有限、市場規模不大。

并且，隨著高選擇性RET抑制劑Selpercatinib和Pralsetinib的相繼獲批，RET融合陽性NSCLC靶向治療的天花板已經被抬到一個新高度，近幾年整個領域陷入“沉寂”。

然而，此次ASCO大會，RET抑制劑上演極致反差：5款RET抑制劑公布關鍵臨床數據，其中Selpercatinib輔助治療研究LIBRETTO-432更是進入了大會LBA環節，與Daraxonrasib、Ivonescimab等最受關注的研究同臺亮相。對于RET這一“小眾”靶點來說，這樣的成績著實令人意外。

更驚喜的是，新一代RET抑制劑也開始集中展示競爭力。例如，APS03118開始向RET耐藥突變發起挑戰；SY-5007則展現出成為BIC產品的潛力。

從獲批產品到下一代藥物，從輔助治療到突破耐藥，今年的ASCO預示了，RET抑制劑正進入新一輪競爭周期。

RET-TKI的高光時刻

2026年ASCO，Selpercatinib創造了RET抑制劑的“高光時刻”。

作為全球首個獲批的高選擇性RET靶向藥，Selpercatinib已獲批RET融合陽性晚期NSCLC、RET突變甲狀腺髓樣癌及其它RET融合陽性晚期或轉移性實體瘤等適應癥。此次，其輔助治療研究LIBRETTO 432成功入選了LBA（Late Breaking Abstracts）。

ASCO的LBA可以說是全球腫瘤臨床研究的最高榮譽殿堂，入選研究普遍具備改寫臨床指南、重塑臨床治療范式的潛力，每年僅寥寥數項研究能夠入圍。今年共有5項LBA入選研究，分別是前列腺癌領域的PROTEUS研究、晚期脂肪肉瘤領域的SARC041研究、康方的HARMONi-6研究、Daraxonrasib治療胰腺癌的RASolute302研究以及Selpercatinib輔助治療的研究。

Daraxonrasib的研究攻克了“RAS”不可成藥靶點，且RASolute302研究靶向胰腺癌這一預后極差、治療選擇有限的瘤種，帶來了新的治療希望。

相比這幾項研究所覆蓋的人群以及市場關注度，RET融合的受眾顯得“袖珍”，但從結果來看，LIBRETTO-432完全配得上這一位置。

這是全球首個也是目前唯一一個驗證RET抑制劑用于早期RET融合陽性NSCLC輔助治療的隨機III期研究。該研究納入IB-IIIA期RET融合陽性NSCLC患者，在完成手術治療后接受Selpercatinib或安慰劑治療。

結果顯示，在主要分析人群（II-IIIA期患者）中，Selpercatinib將疾病復發或死亡風險降低83%（EFS風險比為0.172），24個月無事件生存率達到92%，而安慰劑組僅62%。整體人群中，Selpercatinib相較于安慰劑能降低84%的疾病復發或死亡風險，24個月EFS率分別為94%，安慰劑組為72%。

對比肺癌已落地的兩大標桿輔助靶向研究：奧希替尼ADAURA（EGFR，HR=0.23）、阿來替尼 ALINA（ALK，HR=0.24），Selpercatinib的HR為0.172，是目前是所有輔助治療研究中生存獲益最顯著的數據。

肺癌領域專家，也是本項目的主要研究者吳一龍教授指出：“大約30%的NSCLC患者確診時仍處于可手術階段，圍術期治療策略對于改善長期生存至關重要。”

這一數據落地后，Selpercatinib有望向更早期患者擴張，成為覆蓋RET融合陽性NSCLC全病程的靶向藥物。當然，最核心的臨床意義在于，其為早期患者帶來的長期生存獲益。

這意味著，繼EGFR、ALK之后，RET驅動NSCLC患者術后也將擁有高效、低風險的靶向輔助方案。

同時，這一研究結果也再次強調了早期基因組檢測的重要性。對于可手術或有希望手術的患者而言，術前基因檢測有助于選擇合適的靶向藥物進行輔助治療，提升生存獲益。

普拉替尼姍姍來遲

相比Selpercatinib的驚艷，普拉替尼的故事更像是一場遲到已久的正名。

作為國內首個獲批的RET抑制劑，普拉替尼在RET融合陽性NSCLC、RET變異甲狀腺癌的療效和安全性均已在真實世界中得到充分驗證。

然而，與Selpercatinib順利推進研發，不斷拓展適應癥不同。普拉替尼的進展一度陷入停滯。由于銷售業績不佳，羅氏于2023年宣布退回普拉替尼的全球權益，也因此其全球確定性III期研究也被迫提前終止，這也一定程度影響了該藥的研發進度。

直到今年ASCO大會，確定性研究AcceleRET-Lung III期研究終于公布結果。

研究共納入來自22個國家74個中心的223例患者，對比普拉替尼與化療+K藥用于RET融合陽性晚期NSCLC一線治療的療效與安全性。結果顯示，普拉替尼將疾病進展或死亡風險降低49%（HR=0.51），中位PFS達到18.7個月，顯著優于對照組的9個月。同時ORR達到65.5%，中位DOR達到20.6個月。

值得一提的是，該研究納入了約30%的腦轉移患者、40%的吸煙患者以及70%的IV期患者。在這樣的患者背景下，普拉替尼依然展現出穩定而顯著的獲益。

更重要的是，該結果與Selpercatinib獲批依據的LIBRETTO-001研究數據基本處于同一水平。不同的是，Selpercatinib獲批時所依據的LIBRETTO-001研究是I/II期研究，而AcceleRET-Lung是一項隨機III期研究。從循證等級來看，這一結果進一步夯實了普拉替尼作為RET融合陽性晚期NSCLC一線治療方案的臨床地位。

當然，安全性問題仍需關注。研究顯示，普拉替尼組感染發生率高于標準治療組（71.3% vs 51.9%），共有32例患者死亡，其中8例與感染相關。雖然整體安全譜與既往研究保持一致，但感染風險仍需監測和管理。

對于普拉替尼而言，AcceleRET-Lung更像是一場遲來的證明。RET融合陽性晚期NSCLC治療一線治療中，普拉替尼是不容忽視的重要選擇。

新一代RET-TKI的驚喜

盡管一代高選擇性RET抑制劑的出現，顯著改善了患者的整體預后，Selpercatinib更是解鎖了輔助治療里程碑成就，但不可忽視的是，一代RET抑制劑仍有優化空間，完全緩解率普遍不足10%，且在長期用藥過程中不可避免出現獲得性耐藥。

在此背景下，新一代RET抑制劑的集中亮相成為了本次ASCO另一大看點。包括侖博替尼、APS03118、SY-5007多款新一代RET抑制劑公布關鍵數據。無論是藥物數量還是臨床質量，均可圈可點。

其中，最受關注的無疑是科倫博泰的侖博替尼。其最新公布關鍵Ⅱ期研究，共納入163例RET融合陽性NSCLC患者，包括92例初治患者和71例經治患者。

結果顯示，侖博替尼在初治患者中的ORR達到81.3%，中位PFS尚未達到，兩年PFS率為59.9%；經治患者中ORR達到87.1%，中位PFS達到27.5個月，兩年PFS率達到52.1%。

并且，侖博替尼不僅能夠在一線患者中獲得高緩解率，在經歷過治療的患者中仍然能夠實現持續緩解。這也是目前公開數據中，首個在初治和經治患者中展現出接近療效水平的RET抑制劑。對比此前普拉替尼獲批依據的ARROW研究，初治患者ORR為83.3%，經治的僅為66.7%，侖博替尼的療效優勢明顯。

腦轉移數據同樣值得關注。RET基因融合肺癌具有較高腦轉移風險，研究統計顯示大約25%的RET融合陽性Ⅳ期肺癌患者在確診時已經存在腦轉移。腦轉移也是影響患者長期生存的重要因素之一。

此次侖博替尼展現出較強中樞神經系統控制能力。在基線存在腦轉移患者中，經治患者顱內ORR達到82.6%，初治患者達到75%，兩個隊列均有6例患者實現顱內完全緩解。

無論從緩解深度還是腦轉移控制來看，侖博替尼都展現出有競爭力的療效。如果后續研究進一步驗證療效優勢，侖博替尼有望成為二線治療的首選，甚至替代現有的一線RET抑制劑。

同時，APS03118、SY 5007這兩款新一代RET抑制劑也帶來了驚喜。

APS03118將目光瞄準RET抑制劑耐藥突變這一關鍵臨床痛點。數據表明該藥在既往接受系統治療患者中ORR仍達到55%，并在攜帶G810S和G810C耐藥突變患者中也觀察到超過50%的腫瘤縮小幅度。

這兩類突變正是當前RET抑制劑耐藥的主要類型，既往無獲批藥物可用。APS03118有望填補RET耐藥無藥可用空白。

SY-5007則在RET融合陽性的初治NSCLC患者中展現出顯著且持久的療效，同時具備良好的安全性與耐受性，有望為患者提供新的治療選擇。

/ 04 /

意外背后的必然

RET抑制劑的火熱看似意外，但若回溯其發展軌跡，會發現每一步都醞釀著突破。

2020年是RET精準靶向治療的重要分水嶺。這一年，Selpercatinib在美國獲批上市，同年Pralsetinib也獲FDA批準，正式開啟了RET融合腫瘤的靶向治療時代。

彼時，業界對這個靶點的判斷較為保守：突變率僅1-2%，兩款藥物幾乎同時上市，市場空間似乎已經見頂，后續的臨床研發投入價值有限。因此近年來，相較于其他熱門靶點，RET要冷清許多，幾乎沒有。

但本次ASCO上讓人“意外”的表現則表明，這個賽道遠未觸及天花板。背后的驅動力來自三個方面。

第一，輔助治療拓展市場邊界。LIBRETTO-432的成功將RET抑制劑從晚期治療環境推向早期術后輔助。在精準檢測持續普及的背景下，RET融合的發現率將不斷提高，看似小眾的人群實則也承載著不容忽視的用藥剛需。

第二，新一代藥物的迭代突破。在與已上市藥物的對比中，侖博替尼正在ORR、PFS乃至腦轉移控制上全面趕超，APS03118則針對RET抑制劑耐藥難題。這些進步充分說明，即使是已經獲批藥物的成熟靶點，研發深度的差異仍可形成突圍式臨床優勢。RET抑制劑在經歷第一代的“從無到有”之后，正在向“從有到優”邁進。

第三，中國創新藥企力量的崛起。中國藥企經過過去10年的積淀，正成為全球創新藥的核心源頭。雙抗、雙抗ADC、蛋白降解劑領域，本次ASCO近三分之一匯報研究源自中國。RET抑制劑也在復制這一敘事，包括科倫博泰在內的藥企，此次攜帶新一代RET抑制劑集中亮相，不僅讓中國藥企在RET這個跨國藥企主導的戰場上占據一席，也進一步加劇了市場競爭，推動全球RET抑制劑的研發迭代。

說到底，RET抑制劑的“意外”，其實是對過去幾年持續投入的肯定，也是未來更多小靶點故事開篇的信號。其本身是一個關于“深度決定價值”的絕佳案例。

對于創新藥行業來說，靶點本身的大小影響著藥物的峰值價值不假，但只要科學上有路可走、臨床上確有需求，任何一個靶點都值得被深入開發。

對于藥企來說，與其在擁擠的超級靶點中爭奪微小的相對優勢，不如在尚有余地的靶點中精耕細作，抓住臨床核心需求和結構迭代的窗口。