在抵抗感染的過程中，我們的免疫系統(tǒng)上演著微觀層面的“達(dá)爾文進(jìn)化”：B細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)通過高頻突變和殘酷篩選，最終產(chǎn)生能與病原體緊密結(jié)合的高親和力抗體。這一“親和力成熟”過程是疫苗發(fā)揮保護(hù)作用的核心，但其內(nèi)在的進(jìn)化規(guī)律始終蒙著一層面紗。傳統(tǒng)認(rèn)為這是一個由“克隆爆發(fā)”（少數(shù)優(yōu)勢細(xì)胞快速占據(jù)主導(dǎo)）驅(qū)動的優(yōu)勝劣汰過程。

2026年6月5日，洛克菲勒大學(xué)Gabriel D. Victora團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為Replaying germinal center evolution on a quantified affinity landscape的研究論文，該研究通過精巧的“進(jìn)化重放”實(shí)驗(yàn)揭示，真實(shí)圖景更為復(fù)雜：抗體的優(yōu)化是在一個充滿隨機(jī)噪音的“適應(yīng)性景觀”上，通過持續(xù)但不完美的選擇逐步實(shí)現(xiàn)的，而一些曾被廣泛觀察到的現(xiàn)象，很可能源于“幸存者偏差”這一統(tǒng)計(jì)假象。

生發(fā)中心：一個絕佳的“進(jìn)化”觀測站

生發(fā)中心是抗體優(yōu)化的核心場所。在這里，B細(xì)胞對其抗體基因進(jìn)行隨機(jī)突變，然后根據(jù)其與抗原結(jié)合能力的強(qiáng)弱（即親和力）接受選擇。這一系統(tǒng)是研究進(jìn)化動力學(xué)的完美模型：目標(biāo)單一（只優(yōu)化結(jié)合力）、突變有偏好、且能在同一動物體內(nèi)產(chǎn)生大量獨(dú)立、可重復(fù)的進(jìn)化“實(shí)驗(yàn)”。然而，其動態(tài)過程充滿矛盾：為何高、低親和力細(xì)胞能長期共存？為何有時優(yōu)化會提前停滯？

“重放”進(jìn)化：為每個細(xì)胞繪制“親和力地圖”

為破解這些謎題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)精妙的實(shí)驗(yàn)。他們從一個初始B細(xì)胞克隆出發(fā)，在實(shí)驗(yàn)室中“重放”了上百次獨(dú)立的生發(fā)中心反應(yīng)。關(guān)鍵在于，他們預(yù)先通過深度突變掃描技術(shù)，為這個克隆抗體基因上每一個可能的單點(diǎn)突變都測定了其對抗原的親和力。這使得研究者能夠?yàn)槿后w中的每一個細(xì)胞精準(zhǔn)“評分”，從而繪制出基因型（突變）與表型（親和力）之間的精確“地圖”——即“適應(yīng)度景觀”。

核心發(fā)現(xiàn)：持續(xù)但嘈雜的選擇，而非“贏家通吃”

通過對這些“重放”進(jìn)化軌跡的分析，研究得到了顛覆性的結(jié)論：

1.克隆爆發(fā)并非驅(qū)動力：親和力的成熟并非由少數(shù)“超級突變”細(xì)胞通過“克隆爆發(fā)”快速主導(dǎo)全局所驅(qū)動。

2.選擇持續(xù)但不完美：進(jìn)化是在一個被體細(xì)胞高頻突變偏好嚴(yán)重限制的“景觀”上進(jìn)行的。選擇壓力持續(xù)存在并傾向于高親和力突變，但這個過程充滿了隨機(jī)性（噪音），導(dǎo)致一些低親和力突變也能暫時“搭便車”留存下來。

3.破解兩大“假象”：研究構(gòu)建的定量模型表明，之前令人困惑的觀察——高低親和力細(xì)胞長期共存 和 親和力成熟早期出現(xiàn)平臺期——很可能都是“幸存者偏差”造成的統(tǒng)計(jì)假象。我們通常在某個時間點(diǎn)觀察存活下來的細(xì)胞譜系，這扭曲了我們對歷史動態(tài)的理解。低親和力譜系只是還沒來得及被完全清除，而平臺期則是因?yàn)槟切┳呦驕缃^的低親和力譜系沒有被納入歷史回溯。

科學(xué)意義：從理解到預(yù)測

這項(xiàng)研究不僅革新了我們對抗體親和力成熟這一基礎(chǔ)免疫學(xué)過程的理解，揭示了其可預(yù)測的進(jìn)化結(jié)局源于在限制性景觀上的持續(xù)選擇，更展示了如何通過精巧的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)合定量建模，來區(qū)分進(jìn)化過程中的真實(shí)信號與統(tǒng)計(jì)噪音。這為將來理性設(shè)計(jì)疫苗提供了更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，即通過預(yù)測和引導(dǎo)B細(xì)胞在“適應(yīng)度景觀”上的進(jìn)化路徑，有望誘導(dǎo)產(chǎn)生更強(qiáng)大、更廣譜的保護(hù)性抗體。

參考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00572-6

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撰寫| 生物谷

校稿| Alice編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Leon