KRAS突變素有腫瘤領域“不可成藥”靶點之稱，其中KRASG12D是實體瘤中最常見的突變亞型，在胰腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌等高發腫瘤中頻發，臨床上長期缺乏針對性治療藥物，存在巨大未被滿足的醫療需求。

RNK08954 是一種具有獨特藥代動力學特性的新型高選擇性口服 KRAS G12D 小分子抑制劑，通過直接結合KRAS G12D蛋白的Switch II口袋，精準阻斷其下游致癌信號通路。2026ASCO會議，浙江省腫瘤醫院宋正波教授口頭報道了RNK08954治療KRAS G12D突變非小細胞肺癌的 I 期臨床研究中期分析的主要結果，療效驚艷。

浙江省腫瘤醫院宋正波教授匯報

核心研究要點

• RNK08954 是強效、高選擇性口服 KRAS G12D抑制劑

• RNK08954 耐受性良好，不良反應可控

• 1200mg 每日1次 給藥劑量被選定為Ⅱ期臨床試驗推薦劑量（RP2D）

• 在既往經治的KRAS G12D突變非小細胞肺癌患者中，該推薦劑量展現出可觀的抗腫瘤活性

研究背景

• KRAS G12D突變約占全部KRAS突變的29%，在非小細胞肺癌病例中發生率為 4.9%。截至目前，尚無針對KRAS G12D靶點的靶向藥物獲批上市。

• RNK08954為高選擇性口服KRAS G12D抑制劑，具備獨特藥代動力學特征，且臨床前研究藥效優異；該藥在非小細胞肺癌、胰腺導管腺癌受試者中均展現出臨床抗腫瘤活性，初步數據令人振奮。

本研究為RNK08954首個人體Ⅰ期劑量爬坡+隊列擴展臨床試驗，入組受試者均為既往接受過系統治療的KRAS G12D突變實體瘤患者：

Ⅰa期（劑量爬坡階段）：入組42例受試者，給藥劑量200-1200mg

Ⅰb期（適應癥擴展階段）：計劃入組198-204例受試者，隊列A納入胰腺導管腺癌（PDAC）、隊列B納入非小細胞肺癌（NSCLC）；隊列C：其他實體瘤。

• 主要研究終點：安全性與耐受性、最大耐受劑量/推薦給藥劑量/Ⅱ期推薦劑量（MTD/RDE/RP2D）、客觀緩解率（ORR）等。

• 所有KRAS G12D突變經治NSCLC患者（N=55）：中位年齡65 歲，男性占比65.5%，近半數有吸煙史，絕大多數患者PS評分為 1分；過半病例合并骨轉移，少數伴腦、肝轉移；63.6%接受過1線抗腫瘤治療、36.4%接受過≥2線治療，絕大部分既往用過鉑類化療與免疫檢查點抑制劑。

• 1200mg 每日給藥亞組（N=30）：基線人口學、轉移情況和既往用藥分布與整體人群基本相近，該亞組全部患者均既往接受過鉑類藥物治療。

穩態藥代動力學：藥物暴露量與給藥劑量近似成正比例關系

安全性優異，耐受性良好：研究中無劑量限制性毒性發生，所有治療相關不良事件以胃腸道反應（腹瀉、嘔吐、惡心）為主，且多為1-2級，3級及以上不良事件發生率僅23.8%，僅少數患者因不良事件進行劑量調整，藥物整體耐受性優異。

臨床療效

• 400-1200mg 每日1次劑量組（N=47）：ORR=42.6%，DCR=95.7%

• 1200mg 每日1次、僅接受1線既往治療亞組（N=20）：ORR=45%，DCR=95%

• 1200mg 每日1次、既往未使用紫杉類亞組（N=18）：ORR=50%，DCR=94.4%

1200mg qd劑量組的PFS數據尚不成熟，截至分析時大部分患者被刪失。另外，觀察到的腫瘤縮小及持續的疾病控制支持繼續進行隨訪，以更好地明確目標劑量的療效持久性。

低劑量合并組（400-1000mg qd）中位PFS 7.6個月（95%CI：2.8-NR）。

RNK08954 可快速實現分子水平緩解

基線外周血循環腫瘤 DNA（ctDNA）可檢出KRAS G12D變異等位基因頻率（VAF）的可評估患者共 18 例：

• KRAS G12D突變豐度下降≥50%：15例（83.3%）

• KRAS G12D突變豐度完全清除：8例（44.4%）

研究結論

• 綜合抗腫瘤活性、安全性、藥代動力學三項數據，1200mg 每日一次確定為Ⅱ期臨床試驗推薦給藥劑量（RP2D）。

• RNK08954在多線經治KRAS G12D突變非小細胞肺癌患者中，展現具備臨床意義的抗腫瘤療效。

• 本品整體安全譜可控，現階段未發現新增安全性風險，支撐后續臨床開發持續推進。

• 本臨床試驗仍在進行中，持續收集推薦劑量下療效持續時間、無進展生存期、安全性及整體臨床獲益相關數據。

• 現階段同步開展RNK08954聯合其他靶向藥物/化療的臨床試驗，探索用于非小細胞肺癌及其他實體瘤適應癥。

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