2026年6月10日，Cell在線發表了北京大學/昌平實驗室魏文勝團隊題為RNA structure programs endogenous ADAR for precise and efficient editing的研究論文。研究首次系統揭示了內源RNA編輯酶ADAR識別雙鏈RNA的關鍵結構規律，并據此開發出新一代RNA編輯技術LEAPER 3.0，顯著提升RNA編輯效率、精準性和適用范圍。該研究建立了基于結構機制指導的RNA編輯器理性設計框架，推動內源RNA編輯技術從經驗優化邁向機制驅動的設計新時代。

從LEAPER到LEAPER 3.0：持續升級的原創RNA編輯技術

RNA編輯是近年來迅速發展的基因編輯技術。與直接改變基因組DNA不同，RNA編輯僅在轉錄本層面修飾遺傳信息，不會對基因組產生永久性改變，因此具有更好的安全性和可控性。2019年，魏文勝團隊在Nature Biotechnology首次報道LEAPER（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing on RNA）技術。該技術實現了RNA編輯策略的重要創新：僅需一條工程化設計的ADAR招募RNA（ADAR-recruiting RNA，arRNA），即可調用細胞內天然存在的RNA編輯酶實現精準RNA編輯。這一創新開創了利用人體內源機制進行RNA編輯的新方向。相比依賴CRISPR-Cas系統的編輯技術，LEAPER無需表達外源蛋白，具有遞送負擔小、免疫原性低和安全性高等天然優勢。2022年，團隊進一步開發升級版LEAPER 2.0，通過構建環形ADAR招募RNA（circ-arRNA），顯著提高RNA穩定性、編輯效率和作用持續時間，并開發了旁位編輯的定點消除策略（Nature Biotechnology，2022）。

然而，RNA編輯領域仍面臨多個關鍵瓶頸。首先，由于ADAR內在的靶點基序偏好性，大量內源疾病相關位點編輯效率仍然較低；其次，靶點鄰近位點的旁位編輯難以避免；此外，長期以來缺乏對ADAR與RNA相互作用機制的深入理解，使RNA編輯器設計更多依賴經驗優化而非理性設計。這些瓶頸極大制約了RNA編輯技術的進一步發展與臨床轉化應用。

AlphaFold 3助力解析ADAR-RNA相互作用機制

對于依賴外源編輯酶的系統，上述問題通常可以通過蛋白質工程改造來解決。然而LEAPER利用人體內源ADAR蛋白發揮作用，無法直接對編輯酶進行工程化改造，因此必須從RNA設計層面尋找突破口。近年來，人工智能驅動的結構預測技術取得革命性進展，特別是AlphaFold 3實現了蛋白質、DNA、RNA以及多分子復合物結構的高精度預測，為解析復雜生物體系提供了新的工具。研究團隊利用AlphaFold 3預測并構建了ADAR1和ADAR2與雙鏈RNA復合物的高可信度結構模型，并結合系統生化實驗和高通量篩選，對ADAR識別RNA的關鍵規律進行了全面解析。

研究發現，ADAR與雙鏈RNA的相互作用并不局限于既往已知的催化中心和RNA結合界面，在其覆蓋的RNA區域內還存在一段此前未被充分認識、能夠顯著影響編輯活性的功能區段。進一步分析顯示，通過在雙鏈RNA中特定位置引入“凸起（bulge）”結構，可以顯著改變ADAR與RNA的相互作用方式。這一發現為RNA編輯器優化提供了新的設計維度。

通過人工設計 RNA 二級結構，實現對 ADAR 編輯行為的可控干預

研究團隊系統評估了不同位置、不同大小和不同類型凸起結構對ADAR活性的影響。結果顯示，在特定區域引入合理設計的凸起結構能夠顯著增強ADAR對目標位點的識別和催化能力，大幅提高傳統難編輯位點的編輯效率。同時，特定位置的凸起結構可大范圍抑制旁位編輯，并對鄰近位點實現精細調控，大幅提升編輯精準性。研究進一步發現，ADAR1和ADAR2對凸起結構存在明顯差異化偏好。同步引入優化的雙側凸起結構，可在不同ADAR表達背景下，穩定實現編輯效果的顯著提升。基于這一設計理念，研究團隊開發出新一代ADAR招募RNA-arRNAβ，并據此構建了LEAPER 3.0技術平臺。

如果將LEAPER中的arRNA比作一根可與目標RNA精準配對的繩索，通過招募內源ADAR實現編輯；LEAPER 2.0則將這根繩索首尾閉合形成環狀結構，從而顯著提高穩定性和作用持續時間；而LEAPER 3.0則進一步在環形骨架上引入可編程“繩結”，通過調控RNA空間構象精確約束ADAR的作用范圍，既能激活以往難以編輯的靶點，又能有效抑制非目標位點編輯。

拓展RNA編輯應用邊界

研究團隊在多個疾病相關模型中驗證了LEAPER 3.0的性能。在杜氏肌營養不良癥（DMD）（）、Usher綜合征以及α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）等遺傳疾病模型中，LEAPER 3.0均表現出顯著優于前代技術的編輯效果。尤其是在需要單堿基分辨率精準編輯的AATD（PiZZ）致病位點上，LEAPER 3.0成功實現約40%的持續性精準氨基酸序列修復，并顯著改善疾病相關肝臟病理表型，為許多此前難以治療的遺傳病突變提供了新的解決方案。這些結果表明，RNA結構不僅是ADAR作用的底物，更可以作為主動調控編輯行為的重要工程化元件。

建立內源RNA編輯器理性設計新范式

長期以來，RNA編輯工具開發主要依賴高通量篩選和經驗積累，缺乏明確的設計原則。本研究首次從結構機制層面系統解析ADAR與RNA相互作用規律，建立了指導RNA編輯器設計的理論框架。通過結構設計而非蛋白改造實現編輯效率提升和精準度優化，為內源RNA編輯技術的發展提供了新的思路。與依賴外源編輯蛋白的技術路線相比，LEAPER代表了一種充分利用人體自身分子機制的編輯策略。其無需遞送編輯酶的特點，不僅降低了臨床轉化難度，也有望減少免疫原性和長期安全性風險。值得注意的是，與許多通過蛋白工程改造編輯酶提升性能的技術路線不同，LEAPER 3.0完全通過RNA結構設計實現編輯能力優化，進一步凸顯了內源RNA編輯技術“以RNA設計驅動編輯”的獨特優勢。隨著人工智能與生命科學的深度融合，本研究展示了結構預測驅動生物技術創新的巨大潛力，也證明了AI不僅能夠解釋生命過程，更能夠指導新一代生物技術工具的設計與優化。未來，LEAPER 3.0有望拓展至更多遺傳病、神經系統疾病及代謝性疾病治療領域，為精準RNA編輯技術的臨床轉化和產業化發展奠定重要基礎，也為利用人工智能驅動生物技術創新提供了新的范例。

圖列說明：LEAPER 3.0雙凸起設計實現高效且精準的A-to-I RNA編輯。傳統內源ADAR介導的RNA編輯面臨兩大核心瓶頸：ADAR的序列偏好性導致GA、AA等難編輯位點效率低下；靶點的鄰近旁位編輯難以消除，影響編輯精度。LEAPER 3.0通過工程化ADAR招募RNA（arRNAβ）的雙凸起設計同時攻克這兩個難題：外部凸起重塑ADAR的序列偏好，大幅提升傳統難編輯位點的編輯效率；內部凸起則精準限定ADAR的催化范圍，有效消除旁位編輯，實現單堿基精度的A-to-I編輯。

本研究通訊作者為北京大學/昌平實驗室魏文勝教授，共同第一作者包括宋德力博士、劉歌行（博士研究生）、張巍博士、任紀武（博士研究生）、靳宣宣博士、孫洋龍（博士研究生）、易澤軒博士。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00514-3

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