海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）侯晉教授、劉環(huán)海教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合曹雪濤院士等合作者在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表題為“Therapy of allergic rhinitis using ribavirin spray to clear nasal commensal viruses”的研究論文，報(bào)道鼻腔共生病毒通過(guò)誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生并招募特定中性粒細(xì)胞亞群來(lái)加劇過(guò)敏性鼻炎的病理過(guò)程，而局部使用廣譜抗病毒藥物利巴韋林噴霧清除這些病毒后能夠有效緩解患者的癥狀。

過(guò)敏性鼻炎在全球人群中發(fā)病率高達(dá)20%至30%，現(xiàn)有的鼻用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物主要針對(duì)癥狀進(jìn)行控制，長(zhǎng)期使用存在療效持續(xù)性不足和副作用等困擾，而特異性免疫治療療程長(zhǎng)達(dá)2到3年且患者依從性不高，針對(duì)IgE或II型細(xì)胞因子的抗體藥物雖然展示了不錯(cuò)的療效但需要注射給藥并且費(fèi)用非常昂貴。近年來(lái)腸道和皮膚等部位的共生病毒被報(bào)道參與了組織穩(wěn)態(tài)維持和疾病調(diào)控，然而鼻腔作為直接與外界環(huán)境相通的器官是否存在共生病毒以及這些病毒是否參與了鼻腔的生理病理過(guò)程尚不清楚。研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)小鼠鼻腔灌洗液進(jìn)行了宏轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，結(jié)果證實(shí)了多種真核病毒和噬菌體在鼻腔中定植，經(jīng)過(guò)鼻內(nèi)給予利巴韋林滴劑一周后這些病毒的豐度出現(xiàn)了顯著下降而鼻腔細(xì)菌的組成和豐度沒(méi)有發(fā)生明顯變化。

在卵清蛋白或塵螨誘導(dǎo)的過(guò)敏性鼻炎小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到經(jīng)過(guò)利巴韋林處理的小鼠鼻腔共生病毒豐度受到抑制，搔鼻和打噴嚏的頻率顯著降低，鼻腔黏膜中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量明顯減少，灌洗液中II型細(xì)胞因子IL?4、IL?5和IL?13以及I型干擾素的水平都有所下降，血清中抗原特異性IgE濃度也出現(xiàn)降低，鼻腔黏膜的組織病理學(xué)損傷得到了明顯緩解。在這些浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞中中性粒細(xì)胞的減少最為突出，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)鼻腔共生病毒的減少主要抑制了一群高表達(dá)干擾素刺激基因的CD14hi中性粒細(xì)胞亞群的募集，這群細(xì)胞在過(guò)敏性鼻炎小鼠的鼻腔黏膜中顯著增加而在利巴韋林處理后明顯回落并且表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞脫顆粒和干擾素信號(hào)通路的激活特征。為了驗(yàn)證這些病毒確實(shí)參與疾病過(guò)程，他們?cè)诶晚f林處理的小鼠中重新引入了對(duì)照小鼠的鼻腔灌洗液使共生病毒得以重建，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性鼻炎癥狀和鼻腔II型細(xì)胞因子的產(chǎn)生都得到了恢復(fù)，使用另一種抗病毒藥物法匹拉韋也觀察到了類似的治療效果。

在機(jī)制方面研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)核酸感受器RIG?I、MDA5及其下游的MAVS和IRF3對(duì)于過(guò)敏性鼻炎的發(fā)展至關(guān)重要，缺失這些基因的小鼠鼻腔中性粒細(xì)胞募集和癥狀表現(xiàn)都明顯減輕，而缺失I型干擾素受體Ifnar1的小鼠同樣表現(xiàn)出癥狀減輕和CD14hi中性粒細(xì)胞減少。直接給予小鼠外源性的IFN?α1b則能夠加劇過(guò)敏性鼻炎并增加鼻腔中性粒細(xì)胞和NETs的形成，清除中性粒細(xì)胞或使用DNase I降解NETs均能有效緩解癥狀，這些數(shù)據(jù)清晰地描繪了鼻腔共生病毒被固有免疫受體識(shí)別后觸發(fā)I型干擾素產(chǎn)生進(jìn)而誘導(dǎo)具有促炎能力的CD14hiISGhi中性粒細(xì)胞亞群聚集并釋放NETs來(lái)加重過(guò)敏性鼻炎的完整鏈條。

基于上述基礎(chǔ)研究結(jié)果研究團(tuán)隊(duì)發(fā)起了一項(xiàng)名為R?STAR的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，入組的42名過(guò)敏性鼻炎患者隨機(jī)接受利巴韋林噴霧或安慰劑治療每日兩次每次每側(cè)鼻孔一噴持續(xù)4周。結(jié)果顯示利巴韋林組的總鼻部癥狀評(píng)分在治療1周2周和4周后均顯著低于基線水平并且與安慰劑組相比在第2周和第4周時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，視覺(jué)模擬評(píng)分和鼻炎控制評(píng)估量表評(píng)分同樣支持利巴韋林的療效，針對(duì)塵螨過(guò)敏患者的亞組分析也顯示利巴韋林噴霧能夠有效緩解癥狀。治療期間未出現(xiàn)3級(jí)及以上不良事件和嚴(yán)重不良事件，血常規(guī)肝腎功能等指標(biāo)未發(fā)生顯著變化，證明了利巴韋林噴霧在局部給藥方式下的安全性。在治療后的1年隨訪中利巴韋林組的癥狀評(píng)分持續(xù)低于安慰劑組，80%的利巴韋林組患者用藥頻率較治療前減少并且顯著高于安慰劑組，展現(xiàn)了令人鼓舞的長(zhǎng)期療效。

通過(guò)對(duì)患者鼻拭子樣本的宏轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性鼻炎患者鼻腔共生病毒的豐度顯著高于健康對(duì)照并且與癥狀嚴(yán)重程度和干擾素刺激基因的表達(dá)水平呈正相關(guān)，利巴韋林治療后鼻腔病毒豐度顯著下降。在眾多差異病毒中逆轉(zhuǎn)錄病毒科Betaretrovirus屬及其中的兩個(gè)物種——山羊內(nèi)源性鼻腔腫瘤病毒2型和牛逆轉(zhuǎn)錄病毒CH15在患者中豐度較高并且在利巴韋林治療后顯著減少。該研究首次揭示了鼻腔共生病毒在過(guò)敏性鼻炎發(fā)病中的致病作用并提供了利用局部抗病毒噴霧清除這些病毒來(lái)治療過(guò)敏性疾病的全新思路，為后續(xù)更大規(guī)模的臨床研究和新型抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

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