首次發現！曹雪濤團隊最新PNAS

過度的先天免疫激活會導致炎癥失控以及多種炎癥性疾病。膜相關 Toll 樣受體 4（TLR4）的正常 N-糖基化對于其向細胞膜的運輸以及后續的先天激活至關重要，然而調節這一過程的機制仍不為人所知。

2026年3月18日，中國醫學科學院/北京協和醫學院/南開大學曹雪濤團隊在PNAS在線發表題為“Calsyntenin-3 suppresses inflammation via inhibition of TLR N-glycosylation and membrane localization”的研究論文，該研究通過全基因組 CRISPR 篩選，發現 calsyntenin-3（CLSTN3）是巨噬細胞中 TLR4 觸發的炎癥的有效抑制劑。

從機制上講，CLSTN3 與寡糖基轉移酶（OST）亞基 DDOST 結合，抑制其與催化亞基 STT3A 的相互作用，并阻礙 OST 復合物的組裝，從而減少 TLR4 的 N-糖基化和膜轉運。此外，CLSTN3 還抑制其他 TLR（包括 TLR3、TLR7 和 TLR9）的膜轉運和激活。此外，CLSTN3 的表達在多種炎癥性疾病中降低，并與膿毒癥中的細胞因子表達呈負相關。總之，該研究結果表明，CLSTN3 通過抑制糖基化來控制膜相關 TLR 的轉運，從而抑制炎癥，為干預炎癥性疾病提供了一個靶點。

膜定位的先天免疫受體能夠識別病原體或損傷相關的分子模式，并啟動先天信號傳導，這對于宿主的防御和監測至關重要。然而，這些受體的過度或失調激活會導致持續且未解決的炎癥，這與多種炎癥性疾病的發病機制有關，包括炎癥性腸病（IBD）、類風濕性關節炎（RA）、阿爾茨海默病（AD）和敗血癥。針對先天信號通路的現有療法無法實現難治性炎癥性疾病的長期緩解或永久治愈。因此，迫切需要新的靶點和策略來預防慢性炎癥性疾病。

先天免疫傳感器的亞細胞定位與其功能密切相關。之前的研究強調了免疫受體轉運在控制感染和炎癥中的重要作用，通過揭示內皮選擇素的結合能夠促進細胞質中干擾素-γ（IFN-γ）受體 II 的膜轉運，從而增強巨噬細胞對抗細胞內細菌感染的活性。通過 EFHD2 抑制 TNF 受體 I 的內化能夠抑制腸上皮細胞的凋亡，從而保護腸道免受炎癥的影響。Toll 樣受體 4（TLR4），作為先天免疫的主受體，已被證明是炎癥性疾病的關鍵調節因子。同樣，從內質網（ER）到細胞膜的轉移使 TLR4 能夠感知環境的變化，并啟動信號級聯反應，從而產生促炎性細胞因子和 IFN。然而，關于 TLR4 在細胞表面的調節機制仍不清楚，值得進一步探索。

文章模式圖（圖源自PNAS）

Calsyntenin-3（CLSTN3）是一種具有鈣離子結合能力的 I 型跨膜蛋白，包含兩個類似cadherin的結構域，主要在細胞質膜、內質網和高爾基體中表達。研究表明，CLSTN3 通過與后膜neurexins以鈣離子依賴的方式結合，介導興奮性和抑制性突觸的發育。值得注意的是，遺傳學和臨床研究表明，CLSTN3 可能與帕金森病（PD）和阿爾茨海默病（AD）等神經退行性疾病的發生有關。同時，越來越多的證據表明，由先天免疫信號觸發的神經炎癥正成為神經退行性疾病的主要致病因素之一。然而，CLSTN3 在免疫系統中的作用尚未得到明確，其在各種膜性細胞器上的功能也尚不明確。因此，研究 CLSTN3 在炎癥反應調節中的作用是很有意義的。

該研究通過全基因組 CRISPR 篩選技術確定了 CLSTN3 是一種能抑制 TLR4 介導的炎癥反應的因子。在巨噬細胞中缺失 CLSTN3 會顯著促進促炎細胞因子和 I 型干擾素的產生，從而導致炎癥無法得到解決。CLSTN3 通過抑制 TLR4 的 N-糖基化來限制巨噬細胞表面 TLR4 的定位，從而有助于維持免疫穩態。此外，該研究還發現了 CLSTN3 在抑制其他膜相關 TLR（包括 TLR3、TLR7 和 TLR9）的膜轉運和信號傳導方面具有類似的作用。這些結果加深了對調控 TLR 功能定位的分子機制的理解，為膜相關先天傳感器在炎癥反應調節中的作用提供了見解。

參考消息：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2528269123