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近日，美國FDA已加速批準基因療法Kresladi（marnetegragene autotemcel），用于治療由于ITGB2雙等位基因變異導致重度I型白細胞黏附缺陷（LAD-I）兒科患者，這些患者無法獲得匹配的同種異體造血干細胞移植。根據FDA新聞稿，這是FDA批準的首款針對LAD-I的基因療法。
LAD-I是一種超罕見的遺傳性兒科疾病，由編碼CD18的ITGB2基因突變引起。CD18是一種關鍵蛋白，與CD11蛋白共同表達，促進白細胞黏附于血管壁并遷移至組織，從而限制和清除感染并協調傷口修復。重度LAD-I患者通常伴隨CD11a表達顯著降低。患有重度LAD-I的嬰兒會反復發生危及生命的細菌和真菌感染，且對抗菌藥物反應較差，需頻繁住院治療。
Kresladi由患者自身的造血干細胞構成，這些細胞經過基因修飾以導入功能性ITGB2基因拷貝。在預處理后，通過單次靜脈輸注Kresladi，可恢復白細胞（包括中性粒細胞）表面CD18和CD11a的表達，從而針對重度LAD-I的根本病因發揮作用。
Kresladi的安全性和有效性主要基于一項開放標簽、單臂、多中心研究。該研究顯示，在給藥后第12個月，中性粒細胞CD18和CD11a細胞表面表達增加（作為反映免疫活性改善的疾病特異性生物標志物），且該效果可持續至給藥后第24個月。中性粒細胞CD18和CD11a細胞表面表達的增加，反映了這兩種生物標志物在中性粒細胞表面形成的蛋白復合體功能改善，該指標作為替代終點，被認為在LAD-I中可合理預測臨床獲益，從而支持加速批準。
臨床研究中觀察到的最常見不良反應包括貧血、血小板和白細胞計數降低、口腔潰瘍、上呼吸道感染、病毒感染、發熱、發熱性中性粒細胞減少癥、惡心、嘔吐、皮膚感染、皮疹、血管裝置相關感染以及肝酶升高。
來源：藥明康德
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