引言

外周T細胞淋巴瘤是一組高度異質性且通常臨床預后不良的侵襲性癌癥。這些惡性腫瘤起源于外周成熟T細胞，因此是適應性免疫關鍵協調者的惡性對應物。大多數人類PTCL起源于CD4?輔助T細胞。PTCL可表現為淋巴結、結外組織或血液中的腫瘤，并根據組織學和表型特征細分為多種亞型。最常見的亞型包括血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。此外，還有PTCL非特指型以及幾種罕見的PTCL亞型。最近還有報道稱，用于治療其他惡性腫瘤而設計并回輸給患者的嵌合抗原受體T細胞也可能發生惡性轉化，形成T細胞淋巴瘤。

PTCL約占所有淋巴瘤的5-20%，通常生存率很低，且有效治療方案的開發仍處于早期階段，部分原因在于對其發病機制的理解有限及其顯著的異質性。然而，最近對PTCL的基因組分析進展已識別出多個T-NHL特異性突變作為疾病的驅動因素。有趣的是，結構和功能分析揭示，這些致癌或腫瘤抑制驅動突變經常利用正常情況下調節非轉化T淋巴細胞活化和擴增的細胞信號機制，這些機制位于免疫突觸——一個在抗原識別后迅速在抗原感知T細胞克隆與呈遞主要組織相容性復合體-抗原肽復合物的抗原呈遞細胞之間形成的高度組織化和動態的接觸區。

一、生理性T細胞突觸信號傳導

在生理性免疫應答中，抗原識別后調節健康T細胞活性的信號在T細胞-APC界面受到控制。通過TCR進行抗原識別（稱為T細胞活化的信號1）后，微絨毛T細胞膜突起處會在數秒內觸發磷酸酪氨酸和鈣信號，并且免疫突觸在初始T細胞-APC接觸后15-30分鐘組裝和鞏固，以調節T細胞效應功能。在24-48小時內，信號1與共刺激信號（信號2）和細胞因子受體信號（信號3）共同驅動活化T細胞的擴增，細胞分裂大約每6-12小時發生一次——這是哺乳動物生物學中最快的細胞周期之一。

為了防止長時間刺激后的免疫病理，專門的抑制性共受體下調T細胞免疫應答。這些信號的正確整合對于針對特定刺激的適當T細胞免疫應答、有效的宿主防御和組織穩態的維持至關重要。

TCR-CD3復合物與APC上MHC結合的抗原肽結合，改變了激酶和磷酸酶之間的局部平衡，導致激酶LCK以及較小程度上的FYN的磷酸化和激活。這些激酶磷酸化CD3蛋白胞質尾部的免疫受體酪氨酸激活基序，導致酪氨酸激酶ZAP70募集至TCR并被激活。

ZAP70的一個關鍵底物是跨膜銜接蛋白LAT。LAT的酪氨酸磷酸化為磷脂酶Cγ1和銜接蛋白GRB2產生停靠位點，GRB2將LAT與銜接蛋白SLP76橋接，促進其他效應分子的募集和激活。這些包括鳥嘌呤核苷酸交換因子VAV1、小GTP酶RHOA和IL-2誘導激酶ITK，它們將TCR近端事件與下游效應通路連接起來，包括MAPK信號傳導和肌動蛋白重組。

ITK激活PLCγ1，水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸生成肌醇-1，4，5-三磷酸和二酰甘油。IP?通過內質網和鈣釋放激活通道的鈣池操縱性鈣內流促進細胞內Ca2?增加。增加的胞質鈣激活鈣依賴性磷酸酶鈣調磷酸酶，隨后激活轉錄因子NFAT。同時，DAG在免疫突觸中央區域激活激酶PKCθ。

T細胞-APC相互作用也促進了共刺激受體的結合。T細胞上典型的共刺激受體CD28被其配體B7-1和B7-2激活，這些配體在APC上表達。CD28募集激酶PI3K，催化PIP?轉化為PIP?，導致PKB通過PDK1激活并促進mTOR復合物激活。除了CD28，誘導性T細胞共刺激分子ICOS在T細胞活化后強烈上調。ICOS與其配體結合，激活PI3K和類似于CD28連接啟動的信號通路。

PI3K-AKT信號傳導通過共受體結合也增強了PKCθ活性，并通過支架蛋白CARMIL2放大了信號。連同酪蛋白激酶1α，活化的PKCθ和AKT磷酸化CARD11。然后CARD11被募集到中央免疫突觸，在那里它組裝一個由CARD11、BCL10和MALT1組成的信號復合物，統稱為CBM復合物。這個三分子復合物對于涉及泛素連接酶TRAF6的經典NF-κB激活至關重要。總之，共刺激放大了由TCR-CD3連接啟動的信號，匯聚于關鍵轉錄因子（包括AP-1、NFAT和NF-κB）的激活。同時，mTOR依賴的mRNA翻譯和代謝重編程提供了維持快速T細胞增殖所需的靈活性。

強大效應T細胞群體的完全發育需要細胞因子（如IL-2、IL-4和IL-12）介導的額外信號，這些細胞因子通常向免疫突觸分泌。這些細胞因子與其受體結合后，激活Janus激酶和酪氨酸激酶2，導致STAT轉錄因子（特別是STAT3和STAT5）的激活，這些轉錄因子也調節驅動T細胞擴增和分化為功能亞群的生存和代謝通路。

為了下調T細胞免疫，激活反應受到共抑制受體的負向調節。其中，PD1和CTLA4是最主要的檢查點受體；兩者都在TCR結合后上調，并被認為在免疫突觸的中央區域發揮作用。T細胞上的PD1與其配體相互作用，并募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，導致T細胞活性抑制。另一方面，CTLA4與CD28競爭結合B7-1和B7-2，對這些配體表現出更高的親和力。值得注意的是，除了簡單的競爭，CTLA4還通過一個稱為反式內吞的過程主動從APC上移除B7-1和B7-2。

總之，免疫突觸整合了四大類對T細胞擴增和功能的正向和負向調節至關重要的信號免疫受體：T細胞抗原受體、共刺激受體、細胞因子受體和檢查點受體。在PTCL中，所有這些系統的缺陷（可能由遺傳機制引起）可以為惡性T細胞提供增殖和生存優勢，從而促進淋巴瘤發生。

二、致癌性TCR信號傳導

在T細胞抗原受體鏈編碼基因分離后不久，TCR序列被用作評估惡性T細胞克隆性的分子探針，該技術迅速成為T-NHL分子診斷的基石。

影響TCR近端信號分子的基因融合

在T-NHL中鑒定出的第一個影響抗原受體近端信號激酶的遺傳改變是復發性染色體易位t(5;9)(q33;q22)，最初在PTCL-NOS中發現，隨后在AITL中發現。該易位將5號染色體上的ITK基因與9號染色體上編碼ZAP70同源物脾酪氨酸激酶的基因融合，產生在ITK位點表達的嵌合ITK-SYK融合蛋白。生化研究表明，ITK-SYK融合蛋白作為一種組成型活性酪氨酸激酶，無需外部觸發。因此，ITK-SYK通過其激酶活性作為近端TCR信號的致癌模擬物促進T細胞轉化。

隨后在T-NHL中發現了涉及TCR近端信號激酶LCK和FYN的其他染色體改變。具體而言，在PTCL-NOS患者中鑒定出框內融合轉錄本KHDRBS1–LCK和FYN–TRAF3IP2，并且所得融合蛋白在原代T細胞或Jurkat T細胞中異位表達時被證明可激活下游TCR信號通路。除了FYN–TRAF3IP2融合，FYN中的激活點突變也有報道——最值得注意的是SH2結構域內的L174R和R176C，以及C端調節酪氨酸Y531H。這些變異在非造血細胞中增加了FYN活性，因此是候選的功能獲得性等位基因；然而，其生化效應和致癌潛力仍未得到驗證。

TCR近端酪氨酸激酶通過鳥嘌呤核苷酸交換因子VAV1將TCR激活與下游MAPK、NFAT和NF-κB通路連接起來。該過程需要VAV1磷酸化以解除其自身抑制，并涉及RHO家族GTP酶的參與，從而促進細胞骨架重組和下游信號激活。已經鑒定出幾種破壞VAV1生理性自身抑制的致癌基因融合。特別是侵襲性PTCL-NOS亞型可以攜帶VAV1融合，如VAV1-MYO1F、VAV1-THAP4、VAV1-S100A7和VAV1-STAP2，這些融合有助于淋巴瘤發生。

對VAV1功能獲得性融合分子和功能獲得性缺失突變體的實驗分析表明，這些改變在T細胞中持續誘導MAPK和NFAT通路的組成型激活。這種異常的VAV1信號傳導導致CD40配體表達增加和自主IL-2產生，從而促進T細胞增殖。

總之，涉及ITK-SYK、KHDRBS1-LCK、FYN-TRAF3IP2和VAV1-MYO1F的轉基因研究表明，TCR近端信號分子的致癌融合變體可以作為T細胞淋巴瘤發展的關鍵驅動因子。

TCR信號介導分子中的致癌點突變

除了組成型活性融合變體，在T-NHL的TCR信號分子中也鑒定出幾種致癌點突變。PTCL中最常見的熱點突變之一是GTP酶RHOA，它在TCR刺激下被VAV1激活。RHOA的功能通常由其固有的GTP酶活性自我限制，該活性將活性GTP結合形式轉化為GDP。RHOA的GTP結合結構域突變，特別是G17V RHOA突變，在PTCL中特別常見，據報道高達70%的AITL病例中存在，從而使其成為T-NHL中最普遍的遺傳改變之一。

此外，還檢測到其他復發性RHOA突變，如AITL中常見的A161E突變和CTCL中鑒定的N117I變異。生化研究表明，G17V RHOA突變體以顯性負性方式起作用，降低了活性（GTP結合）RHOA的水平，同時表現出與VAV1的結合增強，導致VAV1在Tyr174處的磷酸化增加，從而放大下游TCR信號傳導。同樣，A161E突變降低了GTP結合的RHOA水平，表明其機制類似于G17V。相比之下，N117I突變僅被提議以顯性負性方式起作用，但支持這一效應的直接生化證據仍然缺失。

在T細胞中轉基因表達RHOA G17V突變體促進了Tfh細胞表型。這種Tfh樣細胞狀態的特征是典型Tfh細胞標志物（如PD1、CXCR5和BCL6）的上調、病理性生發中心活性以及Tfh樣細胞的癌前擴增。結合額外的突變，RHOA G17V驅動的Tfh細胞可以進展為明顯的惡性腫瘤。

T-NHL中另一個具有頻繁熱點突變的TCR近端分子是PLCγ1。在生理條件下，PLCγ1通過Tyr783處的磷酸化被激活，這破壞了cSH2結構域與催化中心之間的自身抑制性相互作用，從而能夠產生第二信使IP?和DAG。在T細胞淋巴瘤中，PLCγ1的點突變通常發生在TIM桶的環中或spPH結構域中。當在HEK293細胞中表達時，S345F和S520F都增強了NFAT激活，因此作為激活的功能獲得性突變起作用。

在正常的TCR和共受體信號傳導期間，DAG和鈣水平的增加激活介導NF-κB激活的PKC同工酶。在AITL、ATLL和CTCL中，已經描述了PKCβ和PKCθ中的幾種功能獲得性點突變，這些突變“劫持”了該通路。ATLL腫瘤復發性攜帶PKCβ激酶結構域中的PKCβ D427N和PKCβ D630N/Y/G突變。對PKCβ D427N的功能研究表明，當在HEK293和Jurkat報告細胞中表達時，組成型激酶活性導致增強的IKK信號傳導和增加的NF-κB活性。

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三、PTCL中強制的共受體信號傳導

共刺激受體信號傳導——最顯著的是來自CD28和ICOS的信號——對于在生理條件下實現強大的增殖和存活至關重要。在PTCL中，該通路經常因影響受體或信號蛋白的遺傳改變而被顛覆。

CD28融合與CD28點突變

幾項研究表明，T-NHL經常攜帶框內融合基因，這些基因將CD28的細胞內信號傳導結構域與抑制性檢查點受體CTLA4的胞外結構域連接起來。通過將CTLA4的高親和力配體結合區與CD28的共刺激尾部偶聯，這些嵌合蛋白將本質上抑制性的檢查點相互作用轉化為致癌的共刺激信號。功能研究表明，CTLA4–CD28融合增強了IL-2產生并促進了T細胞增殖，特別是在被激動性CTLA4靶向抗體結合時。

除了CTLA4–CD28基因融合，在AITL、ATLL、CTCL和PTCL-NOS中也鑒定出增強其信號傳導的CD28基因點突變。一個例子是在ATLL和CTCL中檢測到的F51V功能獲得性突變，它改變了CD28 V-set免疫球蛋白超家族結構域中的谷氨酰胺-苯丙氨酸-精氨酸基序。這種變化模擬了CTLA4中天然存在的谷氨酰胺-纈氨酸-精氨酸基序，從而增強了CD28與其配體CD86的結合親和力。其他報道的突變，包括CD28細胞內信號傳導尾部的T195P，進一步放大了其信號傳導。在Jurkat T細胞中表達時，T195P增加了CD28與銜接蛋白（如GRAP2和GADS）的結合，最終增強了配體依賴的NF-κB激活。這種效應很可能賦予淋巴瘤細胞生存優勢。

ICOS的作用

在正常T細胞中，共刺激受體ICOS在TCR和CD28信號傳導后強烈上調，并被其配體激活，該配體在APC以及一些非造血細胞上表達。將ICOS N端信號肽與CD28胞外、跨膜和細胞內結構域連接的基因融合事件已在ATLL、AITL、Tfh樣PTCL和PTCL-NOS中檢測到。鑒于ICOS基因表達通常在T細胞應答的后期被誘導，ICOS–CD28基因融合排列很可能導致惡性細胞中持續的CD28表達。然而，復發性ICOS–CD28融合的具體生化影響仍未完全了解。

盡管在T細胞淋巴瘤中尚未報道ICOS基因本身的直接突變，但ICOS在T-NHL中經常過表達，特別是在CTCL和源自Tfh細胞的亞型中。在正常情況下，ICOS支持生發中心中Tfh細胞的維持并促進B細胞分化。由于ICOS表達由TCR–CD28信號傳導誘導，致癌性TCR通路改變（如AITL中普遍的RHOA G17V突變）可能驅動淋巴瘤細胞中異常的ICOS水平。相反，生發中心微環境中的慢性ICOS信號傳導可以促進惡性T細胞擴增。與這一概念一致，阻斷ICOS信號傳導在T-NHL的小鼠模型中顯示出治療前景。

共受體信號通路中的功能獲得性突變

正常T細胞中的共刺激信號放大了TCR信號傳導，最終匯聚于NF-κB、AP-1和NFAT的激活。在此背景下，支架蛋白CARMIL2通過其富含亮氨酸重復序列結構域將CD28觸發與CARD11結合連接起來。在CTCL和ATL中已鑒定出CARMIL2中的復發性功能獲得性熱點突變，特別是LRR結構域內的Q575E。當在細胞系中表達時，CARMIL2 Q575E變體顯著增加了CARMIL2與CARD11在TCR刺激下的結合，從而增強了NF-κB通路激活。

CARD11本身在各種T細胞淋巴瘤實體中也常見突變，包括CTCL、ATL、AITL和PTCL-NOS。一組抑制性連接區中的功能獲得性突變破壞了自身抑制。類似地，靶向CARD11連接區的小的基因內缺失在ATL中復發，并可能破壞相同的自身抑制機制。此外，在一名Sézary綜合征患者中報道的CARD11–PIK3R3基因融合編碼了一種組成型活性CARD11變體，該變體增強了NF-κB報告基因活性。

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四、致病性細胞因子受體信號傳導

類似于TCR和共刺激通路，通過JAK-STAT通路的促生存細胞因子信號傳導在T-NHL中也經常被顛覆，以維持腫瘤細胞的無限擴增。

致癌性JAK基因融合

涉及JAK2和各種伙伴基因的復發性致癌基因融合已在具有CD8?表型的CTCL中觀察到。在所有情況下，編碼JAK2催化激酶結構域的序列與伙伴基因（如KHDRBS1、CAPRIN1、PCM1、STAT3和PICALM）框內融合。因此，所得嵌合蛋白保留了JAK2激酶結構域但缺乏其正常調節元件。對CAPRIN1–JAK2變體的功能研究表明，其在IL-3依賴的Ba/F3原B細胞中的異位表達促進了JAK2和下游向STAT3和STAT5的信號傳導的磷酸化，賦予了生存優勢并使IL-3非依賴性增殖成為可能。

JAK-STAT通路中的點突變

JAK2中的功能獲得性點突變，特別是V617F和G571S變異，在AITL中也常見。V617F變異也可以在髓系惡性腫瘤中檢測到，它促進不依賴于受體刺激的組成型STAT5磷酸化。在T細胞中，JAK2 V617F增加了TNF和IFNγ的產生，并在CD3–CD28共刺激后增強了增殖。

在CTCL、PTCL-NOS、AITL、ALCL、T-PLL、T-ALL和LGL白血病中記錄了影響JAK-STAT通路核心成分的許多其他點突變。JAK1和JAK3中的突變通常位于它們的假激酶結構域內，例如T-PLL中的V658F和CTCL中的L710V用于JAK1，以及T-PLL和NKTCL中的A572V或A573V用于JAK3。類似地，STAT3和STAT5B中的突變經常涉及它們的SH2結構域，例如ALCL、LGL和CTCL中STAT3的Y640F，以及LGL中STAT5B的D661Y、ALCL中的D661V、CTCL、γδ T細胞淋巴瘤、NKTCL和T-PLL中的N642H，以及LGL、T-PLL和NKTCL中的Y665F。

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五、被破壞的檢查點信號傳導

檢查點受體信號傳導，它抑制正常的TCR–CD28驅動的T細胞激活和增殖，已成為T-NHL中的關鍵腫瘤抑制機制。這些抑制通路經常被破壞，使惡性T細胞能夠繞過關鍵的負向控制。

PD1作為腫瘤抑制因子的失活

PD1作為T-NHL中T細胞內在單倍體不足腫瘤抑制因子的初步鑒定源于在致癌T細胞信號傳導驅動的T細胞淋巴瘤小鼠模型中進行的全基因組誘變篩選。在該模型中，Pdcd1被確定為當被破壞時會加速惡性T細胞生長的首要候選基因。在T細胞中存在活性癌基因的情況下，PD1的缺失使得失調的致癌信號傳導能夠促進T細胞轉化。

從機制上講，PD1缺失重編程了惡性T細胞的細胞代謝。在小鼠Pdcd1缺陷型淋巴瘤和人類PD1陰性T-NHL樣本中，過度活躍的AKT-mTOR信號傳導促進了缺氧誘導因子-1α活性增加，從而促進了糖酵解、磷酸戊糖通量和代謝重塑。

T-NHL中其他失活的檢查點

雖然PDCD1基因在T細胞淋巴瘤中經常缺失，但在T細胞惡性腫瘤中并不常見基因組水平的CTLA4缺失。盡管如此，上面討論的將CTLA4胞外結構域與CD28信號傳導尾部連接起來的復發性融合事件有效地破壞了CTLA4的抑制功能，同時增強了CD28介導的共刺激。

將檢查點受體與T細胞激活或增殖的負向調節聯系起來的細胞內通路尚未完全了解。然而，TNFAIP3作為抑制性T細胞信號傳導的細胞內介質，通過編輯關鍵NF-κB銜接子上的泛素鏈，從而終止TCR誘導的NF-κB活性。在CTCL、Sézary綜合征和結外NKTCL中經常記錄了TNFAIP3失活或缺失，這與縮短的無進展生存期相關。

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結語

總之，過去十年的研究和免疫學視角顯示PTCL可以被理解為由異常免疫突觸信號傳導驅動的癌癥。TCR近端調節因子、共刺激受體、細胞因子和JAK–STAT通路以及檢查點模塊中的功能獲得性病變覆蓋了控制正常T細胞激活和穩態的精確編排程序，從而促進了癌細胞的增殖和存活。

對T-NHL中異常信號傳導的見解已經在指導靶向分子療法。臨床前研究和早期臨床試驗表明，靶向TCR相關激酶（LCK、FYN、ITK）以及PI3Kδ、PI3Kγ和MALT1抑制劑的小分子抑制劑可以抑制過度活躍的信號傳導并抑制PTCL增殖。處于臨床評估的藥物包括AITL中的達沙替尼、ITK拮抗劑CPI-818、ITK–BTK抑制劑伊布替尼以及PI3K抑制劑（如tenalisib和duvelisib）用于復發/難治性淋巴瘤。

總之，進一步闡明將異常免疫突觸信號傳導與T細胞淋巴瘤發生聯系起來的機制，將推進PTCL的基于機制的治療，并揭示T細胞生物學的基本原理，促進更安全、更有效的下一代T細胞免疫療法的合理開發。

參考文獻：

T cell lymphomas: cancers of aberrant immune synapse signalling. Nat Rev Immunol. 2026 Mar 25

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