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終結PPMS“無藥可用”困境。

約10%~15%的多發性硬化（MS）患者表現為殘疾功能障礙與臨床復發無關，呈緩慢進行性加重，這類患者被定義為原發進展型多發性硬化（PPMS） [1] 。與復發型多發性硬化（RMS）不同，PPMS患者從發病之初即呈現持續的神經功能惡化，缺乏明確的復發緩解過程。長期以來，這一群體缺乏有效的治療藥物，患者不僅面臨疾病的持續進展，更置身于治療的“孤島”。隨著高效疾病修正治療（DMT）藥物奧瑞利珠單抗獲批用于RMS與PPMS，并在真實世界中應用，PPMS患者長期被隔絕的治療困境正逐步被打破，治療格局有望迎來實質性改寫。

PPMS患者的“孤島”：沉重的疾病負擔與治療空白

PPMS的殘疾進展速度遠快于RMS。一項登記研究對142例PPMS患者的隨訪數據進行分析顯示，患者從發病至擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分達到4分的中位時間為24個月，至EDSS達到6分的中位時間為72個月，而至EDSS達到7分的中位時間為96個月 [2] 。換言之，PPMS患者在發病后2年內即達到中度殘疾，約6年后便已進展至需要輔助工具才能行走的階段，8年后則可能達到需使用輪椅的嚴重殘疾水平。

PPMS對患者及其家庭帶來的經濟沖擊遠超一般疾病。澳大利亞的一項研究基于約4430例PPMS患者，系統揭示了該病的經濟負擔規模：2018年，PPMS的社會總成本估計高達4.181億澳元，其中間接成本占比達67.5%，主要歸因于勞動力參與減少以及照護需求的增加 [3] 。這種經濟壓力不僅體現在直接的醫療支出上，更源于患者過早退出職場、家庭照護者被迫減少工作乃至放棄職業發展所帶來的長期隱性損失。

然而，與上述沉重的疾病負擔形成鮮明對比的是，PPMS患者的治療長期處于“孤島”狀態。全球范圍內，DMT未治療率在PPMS患者中顯著偏高：德國一項理賠數據分析顯示，PPMS患者的未治療率達55.6%，遠高于復發緩解型多發性硬化（RRMS，32.3%，P＜0.0001） [4] 。絕大多數針對RMS設計的藥物對PPMS無效，患者長期面臨“無藥可用”的困境。而奧瑞利珠單抗作為目前唯一*（截至2026年4月30日）獲批用于PPMS的DMT藥物，其在臨床中的應用正逐步打破這一治療空白。

十年隨訪與真實世界驗證：奧瑞利珠單抗改變PPMS治療格局

對于PPMS患者而言，治療的核心目標是延緩殘疾進展 [1] ，盡可能長久地維持獨立生活能力。奧瑞利珠單抗在這一點上交出了令人信服的證據。其機制在于：奧瑞利珠單抗作為靶向CD20的人源化單克隆抗體，通過介導抗體依賴性細胞毒性、補體依賴性細胞毒性以及抗體依賴性細胞吞噬作用等多種途徑能夠選擇性、快速地耗竭B細胞，從而抑制PPMS的慢性神經炎癥，延緩疾病進展 [5-6] 。

十年隨訪：80.4%的患者無需依賴輪椅，殘疾進展延緩1.6年

來自ORATORIO試驗的開放標簽擴展（OLE）研究的隨訪數據，為奧瑞利珠單抗在PPMS中的長期療效提供了有力證據。經過10年持續治療后，超過1/3的PPMS患者病情未出現進展，80.4%的患者無需依賴輪椅[7] 。更值得關注的是“盡早治療”的價值。研究發現，與延遲啟動奧瑞利珠單抗的患者相比，早期啟動治療可使患者殘疾進展延緩1.6年，臨床獲益更明顯 [7] 。這一發現提示，對于符合條件的PPMS患者，應考慮盡早啟動高效DMT治療，以更有效地延緩殘疾進展。

真實世界證據：從臨床試驗到臨床實踐的驗證

多項真實世界研究進一步驗證了奧瑞利珠單抗在PPMS中的療效與安全性。一項單中心真實世界研究納入73例PPMS患者，中位隨訪4.23年。結果顯示，治療1年時91.03%（95%CI：76%~100%）的患者達到無疾病活動狀態（NEDA-3，即無復發、無殘疾進展、無MRI病灶）；治療2年后患者年復發率（ARR）從0.068下降至0，無患者出現復發，且MRI病灶顯著下降（P＜0.0001）；3年后57.2%的患者未出現確認的殘疾進展（CDP） [8] 。

另一項多中心真實世界研究，納入了來自7個MS中心的176例PPMS患者，中位隨訪時間為2.73年（范圍：0.51~5.77年）。研究發現，在隨訪治療期間，超過70%的PPMS患者未出現確認的殘疾惡化（CDW）。療效預測分析顯示，無論患者年齡（≤55歲 vs >55歲）、病程（≤10年 vs >10年）還是EDSS基線評分（≤5.0 vs >5.0），均未觀察到CDW風險的顯著差異（P值均>0.05），提示奧瑞利珠單抗的療效在更廣泛的患者人群中仍保持一致 [9] 。意大利OPPORTUNITY研究同樣證實了這一結論，疾病活動度，病程和基線EDSS在12個月和24個月的EDSS惡化累積概率方面無顯著差異 [10] 。

德國CONFIDENCE研究是一項正在進行的上市后安全性研究，截至2020年10月，共納入398例PPMS患者（其中143例年齡>55歲），平均EDSS評分為4.41分，平均暴露時間約1.06年（范圍：0~2.5年）。安全性方面，PPMS患者中最常見的不良事件為感染，嚴重感染發生率為每100患者年1.5次，未發現新的安全性信號。治療持久性方面，PPMS患者24個月治療持續率達92%[11] 。

上述真實世界證據表明，奧瑞利珠單抗的臨床獲益可覆蓋更廣泛的PPMS人群，包括年齡較大、病程較長、殘疾程度較重的患者，且具有良好的安全性。這為臨床醫生在實際工作中更靈活地使用該藥物提供了重要的決策依據。

結語

PPMS殘疾進展獨立于臨床復發，致殘速度快、經濟負擔重，且長期缺乏有效治療藥物，患者處境如同“孤島”。十年臨床試驗隨訪及多項真實世界研究一致證實，奧瑞利珠單抗在廣泛PPMS人群中具有明確療效與良好安全性，正填補這一治療空白，為臨床決策和患者獲益提供了重要支持。

調研問題

參考文獻：

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[10] Chisari CG, Bianco A, Brescia Morra V, et al. Effectiveness of Ocrelizumab in Primary Progressive Multiple Sclerosis: a Multicenter, Retrospective, Real-world Study (OPPORTUNITY). Neurotherapeutics. 2023;20(6):1696-1706.

[11] Weber MS, Buttmann M, Meuth SG, et al. Safety, Adherence and Persistence in a Real-World Cohort of German MS Patients Newly Treated With Ocrelizumab: First Insights From the CONFIDENCE Study. Front Neurol. 2022;13:863105. Published 2022 May 9.

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