上海
我們吃進身體里的糖去哪了？對于這一問題，教科書上會告訴我們，一部分糖用于能量生成，而多余的糖則轉(zhuǎn)化為糖原，儲存在肝臟和肌肉中。當身體需要能量供給時，糖原又會被分解為葡萄糖。糖原代謝過程受到一系列酶的精密調(diào)控。
而過量糖原與許多常見的疾病相關(guān)，例如糖尿病、肥胖、肝臟疾病和心臟病。此外，糖原儲存疾病是一類罕見的遺傳性疾病，患者體內(nèi)糖原的合成或分解出現(xiàn)異常，這一疾病目前幾乎沒有治療選項。
圖片來源：123RF
最近，《自然》雜志上發(fā)表的一項突破性研究，或許將改寫我們對糖原代謝的經(jīng)典認知。研究人員發(fā)現(xiàn)了一個此前從未被揭示的調(diào)控機制：身體能夠使用泛素蛋白來直接調(diào)節(jié)儲存的糖。這一發(fā)現(xiàn)不僅打開了該領(lǐng)域的新大門，更可能為糖尿病、心血管疾病帶來新的治療啟示。
泛素是一種在細胞內(nèi)負責清除工作的蛋白類型。打個比方來說，它就如同細胞的“垃圾處理標簽”，專門負責標記那些需要回收或清除的受損蛋白。但在過去，科學界普遍認為泛素只作用于蛋白質(zhì)，此次研究也讓我們對泛素機制有了全新認識。
研究團隊在過去數(shù)年中，一直在研發(fā)和借助非蛋白質(zhì)底物泛素剪切技術(shù)（NoPro-clipping）探索泛素化機制。這項技術(shù)結(jié)合了泛素剪切酶和分選酶標記，首次能夠通過質(zhì)譜檢測非蛋白質(zhì)的泛素化事件。
研究中，研究人員使用了一種叫做HOIL-1L的E3泛素連接酶，這種酶能夠?qū)⒎核剡B接到糖原上。通過巧妙的化學誘導(dǎo)系統(tǒng)，他們讓HOIL-1L與糖原在細胞內(nèi)近距離接觸，結(jié)果泛素不僅成功標記了糖原，還導(dǎo)致糖原含量顯著下降。
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更深入的實驗顯示，泛素化的糖原被引導(dǎo)至細胞的溶酶體中進行降解。當使用藥物抑制溶酶體功能時，泛素化的糖原反而積累增多；而當抑制整個泛素系統(tǒng)時，糖原就無法被送達溶酶體。這一系列實驗清晰地證明，泛素就像是給糖原貼上了垃圾清除的標簽。
小鼠實驗中，研究團隊檢測了小鼠腦、心、肺、肝、骨骼肌等器官，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)所有含糖原的組織中都存在泛素化糖原，其中肝臟和骨骼肌含量最高。
隨后進行的饑餓實驗進一步揭示了泛素-糖原的動態(tài)變化。當小鼠禁食6小時，肝臟糖原迅速下降了90%，但泛素化糖原卻增加了8倍。這意味著在身體急需能量時，泛素會更積極地標記糖原。不過，在實際過程中，泛素化可能不僅僅是“送糖原去降解”，還可能在糖原動員中扮演更復(fù)雜的角色。
另一部分結(jié)果顯示，小鼠禁食24小時后，泛素化糖原也降至極低水平。而在重新進食3小時后，糖原水平逐漸恢復(fù)，但泛素化糖原并未立即恢復(fù)，說明新合成的糖原最初是沒有泛素標簽的。這一動態(tài)變化提示，泛素化糖原是高度調(diào)控的、響應(yīng)生理信號的動態(tài)過程。
研究者指出，當下還沒有直接靶向糖原分子本身的療法。但如果能夠開發(fā)出藥物，通過調(diào)控糖原的泛素化來直接清除過量糖原，將有望幫助糖原儲存疾病以及肥胖癥患者。
參考資料：
[1] Jochem, M., Cobbold, S.A., Goodman, C.A. et al. Ubiquitination of glycogen and metabolites in cells and tissues. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10548-x
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