紅楓灣APP：最新發表于《Science Translational Medicine》的一項研究顯示，一種新型基因療法，僅通過一次注射，就讓部分感染SHIV（實驗室制造的HIV與猿類病毒的混合體）的猴子，在超過1年的時間里持續控制病毒，甚至達到了“功能性治愈”的效果，為長期以來停滯不前的HIV基因療法研究注入了新的希望。

該研究由俄勒岡健康與科學大學免疫學家Jonah Sacha領導，其團隊通過改造腺相關病毒（AAV），將一種“可持續產生CCR5阻斷抗體的基因”遞送進猴子的肌肉細胞——即將肌肉細胞變成一個長期工作的“抗體工廠”。

?該研究基于兩條已經積累多年的技術路線之上：

①AAV基因療法已經發展多年

AAV遞送的基因以環狀DNA“游離體”的形式存在于肌肉細胞核內，位于染色體之外，這意味著這種療法可以終生有效。AAV基因療法已被用于治療血友病、肌營養不良和聽力喪失等疾病。

過去，科學家就曾嘗試利用AAV，讓動物體內持續產生對抗HIV的“廣譜中和抗體（bNAbs）”：

·2009 年的一項研究發現，利用AAV將bNAb基因遞送至未感染的猴子體內，可以保護它們免受HIV感染——即起到了類似疫苗的作用。但在人類小規模試驗中，這種方法產生的抗體水平并不理想。

·2019年，邁阿密大學病毒學家Ronald Desrosiers團隊改進了方案，利用AAV讓猴子持續產生更強效的bNAbs，讓一只猴子的SHIV持續3年檢測不到。至今10年后，這只猴子的血液和淋巴結內依然沒有發現病毒；另有兩只同樣接受單次治療的猴子，也已控制病毒長達7年。2023年發表在《Nature Medicine》的小型人體研究結果雖喜憂參半，但總體令人振奮。Desrosiers認為這是非常有前景的策略，并于兩年前創立了Marguron公司，旨在將其bNAb基因療法應用于人體。

②攜帶CCR5突變的干細胞移植，已成功治愈多例HIV感染者

CCR5是細胞表面的一種“門鎖”，HIV通過它進入人體細胞。一旦阻斷CCR5，HIV就無法再造成感染。

科學家發現，CCR5基因的罕見突變會破壞受體功能，如果某人從父母雙方都遺傳了這種突變，就幾乎不會感染HIV。

此前全球少數被認為已經“徹底治愈”HIV的患者，幾乎都與CCR5有關——他們在治療白血病等血液癌癥時，接受了攜帶CCR5雙突變供體的骨髓移植。但骨髓移植風險和成本都極高，無法大規模推廣。

研究結果

?以往研究表明，AAV本身很少對人體造成傷害，但為了使療法有效，通常需要輸注高劑量病毒以感染足夠多的細胞，而高劑量病毒輸注會導致嚴重的毒性反應，甚至死亡。

但在該研究中，研究團隊僅通過一次低劑量肌肉注射，就實現了長期抗體表達，而且沒有發現明顯嚴重副作用。

?需要注意的是，該新療法并非對所有猴子都有效，在19只接受治療的猴子中：

·6只實現了長期病毒控制，被研究人員認為達到“功能性治愈”；

·在另外7只猴子中，免疫系統將CCR5阻斷抗體識別為外來蛋白，并對其發起了強烈的攻擊，產生了強烈的抗藥抗體（ADA）反應，削弱了療效。

但Sacha指出，猴子產生的ADA比許多人類要強，因此他推測，當抗HIV基因療法應用于人體時，并不會產生什么嚴重的ADA反應。

·4只曾產生ADA的猴子，在5-14個月后，體內的CCR5阻斷抗體又重新出現。

Sacha表示，這說明隨時間推移，動物可能通過某種未知的機制對這種外源抗體產生了耐受性。

專家評價

?舊金山加州大學的艾滋治愈研究者Steven Deeks則認為，基因療法在HIV功能性治愈方面有巨大的潛力，是該領域一個值得投資的策略。

?Doherty研究所的艾滋治愈研究負責人Sharon Lewin表示，這是一個令人振奮的概念驗證，表明通過基因療法讓宿主產生特定抗體，有可能長期抑制病毒。目前，真正的挑戰是如何安全有效地將其應用到人體臨床試驗中。

?俄勒岡健康與科學大學免疫學家Louis Picker表示，該研究的結果很激動人心，但仍處早期階段，需要更多資金和研究去解決那些細節問題。

?而Sacha對這種單獨的CCR5抗體療法對人體的治愈效果持謹慎態度，他認為必須把其與bNAb聯合使用，才能真正發揮作用。

?Desrosiers等人則仍對基因療法的安全性有所擔憂：定期血液監測能否及時發現療法失效，從而避免病毒反彈？如果人工抗體存在危險，能否設置“自毀開關”？如果載體感染非肌肉細胞，是否會像其他AVV基因療法那樣損傷肝臟？

此外，需要說明的是，這種方法并不能徹底清除體內病毒，只是有望長期抑制病毒，讓感染者擺脫終身服藥的困境。