酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已徹底改變多種血液及實(shí)體惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀。然而，隨著其應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，一系列心血管（CV）毒性反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，其發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度在不同藥物類別及具體藥物間存在較大差異。

近期，Cardiology Plus 發(fā)表了一篇來自圣弗朗西斯醫(yī)院心臟中心鄭豪義教授團(tuán)隊(duì)的綜述，系統(tǒng)梳理了臨床常用小分子 TKI 類藥物的 CV 不良反應(yīng)、潛在機(jī)制，并詳細(xì)梳理了 2022 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心臟腫瘤學(xué)指南為針對各類 TKI 特定風(fēng)險制定的推薦監(jiān)測策略。

一、TKI 藥物：腫瘤治療突破與心臟安全挑戰(zhàn)

TKI 相關(guān)的 CV 毒性表現(xiàn)多樣，涵蓋高血壓、QT 間期延長、左心室收縮功能障礙或心力衰竭、動脈血栓栓塞及心律失常。這些毒性通常源于對內(nèi)皮功能、心臟離子通道或代謝通路的脫靶效應(yīng)，且在不同藥物及藥物類別間可能存在顯著差異。

2022 年 ESC 心臟腫瘤學(xué)指南針對各類 TKI 藥物風(fēng)險制定了推薦意見，詳見表 1。

表1. TKI 的 CV 毒性

1. Bruton 酪氨酸激酶（BTK） 抑制劑

BTK 抑制劑針對異常激活的 B 細(xì)胞受體信號通路，顯著改善慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）等疾病的治療效果，但不同藥物的 CV 風(fēng)險差異明顯。

① 第一代 BTK 抑制劑：療效顯著，但 CV 風(fēng)險突出

依魯替尼（Ibrutinib）作為首個 BTK 抑制劑，通過不可逆結(jié)合 BTK 蛋白，有效阻斷下游信號，顯著延長患者無進(jìn)展生存期。但其脫靶效應(yīng)帶來了明顯的心血管事件風(fēng)險升高。主要 CV 毒性：房顫、高血壓、出血。

② 新一代 BTK 抑制劑：更高選擇性，更低房顫風(fēng)險

以阿卡替尼（Acalabrutinib）、澤布替尼（Zanubrutinib）為代表的第二代及以匹妥布替尼（Pirtobrutinib）為代表的第三代 BTK 抑制劑，選擇性更高，脫靶效應(yīng)明顯減少，房顫發(fā)生率顯著降低，已成為 CLL 首選治療方案。但高血壓和出血風(fēng)險與伊魯替尼相近。

③ 指南推薦監(jiān)測策略

所有患者應(yīng)接受基線 CV 評估（包括病史、心電圖、血壓）。超聲心動圖僅推薦用于已知左心室功能不全患者。有房顫或 CV 病史的患者，優(yōu)先選用第二代藥物。使用依魯替尼的患者需定期監(jiān)測血壓和心電圖。

2. 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑

VEGF 抑制劑（如舒尼替尼 [Sunitinib]、索拉非尼 [Sorafenib] 等）是腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌和甲狀腺癌等實(shí)體瘤治療的重要藥物。它們可抑制腫瘤血管生成，但也因干擾內(nèi)皮細(xì)胞功能與血管穩(wěn)態(tài)，引發(fā) CV 毒性。

① 主要 CV 毒性

高血壓、動脈血栓事件

② 指南推薦監(jiān)測策略

所有患者應(yīng)接受基線 CV 評估，定期監(jiān)測血壓。左心室功能不全的患者，建議行超聲心動圖檢查。聯(lián)用多種降壓藥物的患者，一旦停用 VEGF 抑制劑，可能出現(xiàn)低血壓。因此，需及時調(diào)整降壓方案。

3. 表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑

EGFR 抑制劑主要用于非小細(xì)胞肺癌的 EGFR 突變。第一代（厄洛替尼 [Erlotinib]、吉非替尼 [Gefitinib]）和第二代（阿法替尼 [Afatinib]、達(dá)可替尼 [Dacomitinib]）藥物 CV 毒性極低或報道極少。然而，第三代藥物奧希替尼（Osimertinib）的心臟毒性風(fēng)險值得關(guān)注。

① 奧希替尼相關(guān) CV 毒性

左心室功能不全、QT 間期延長

② 指南推薦監(jiān)測策略

使用基線超聲心動圖檢查，使用奧希替尼的患者在治療期間每 3 個月復(fù)查一次。

4. BCR-ABL 抑制劑

BCR-ABL 抑制劑改變了慢性髓性白血病（CML）的治療。從第一代伊馬替尼（Imatinib）到后續(xù)問世的達(dá)沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）等及新一代阿西米尼（Asciminib），這些藥物在克服耐藥性、提升療效的同時，也帶來了多樣的藥物特異性 CV 毒性。

① 各種藥物的 CV 風(fēng)險

• 伊馬替尼：安全性最佳，總體風(fēng)險低。臨床研究還提示其可能具有抗動脈粥樣硬化、降低肺動脈高壓（PAH）及改善右心室功能的作用。

• 達(dá)沙替尼：與 PAH 相關(guān)。

• 尼洛替尼：動脈血栓事件（外周動脈閉塞、心肌梗死、卒中）風(fēng)險升高，糖尿病、高血壓、血脂異常風(fēng)險加重。尼洛替尼還可致 QTc 延長。

• 博舒替尼（Bosutinib）：CV 安全性較好，主要不良心臟事件報道較少。

• 普納替尼（Ponatinib）：在所有獲批 TKI 中 CV 風(fēng)險最高。早期研究顯示，動脈血栓事件發(fā)生率高達(dá) 25%，且呈劑量依賴性。普納替尼還可致 QTc 延長。

• 阿西米尼：最新獲批的三代藥物，CV 毒性發(fā)生率低，尚需更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

② 指南推薦監(jiān)測策略

對接受 BCR-ABL 抑制劑的患者，根據(jù)所使用的特定藥物進(jìn)行監(jiān)測。

• 治療前：全面評估 CV 風(fēng)險，包括病史、體格檢查、血壓、心電圖、血脂、血糖；高危患者加做超聲心動圖。

• 尼洛替尼與普納替尼：需積極管理血脂異常與高血糖等可改變風(fēng)險因素，加強(qiáng)心電圖監(jiān)測，尤其是 QTc 延長、電解質(zhì)紊亂或服用 QT 延長藥物的患者。治療前后應(yīng)糾正低鉀、低鎂血癥。

• 達(dá)沙替尼：需監(jiān)測 PAH，有癥狀者行超聲心動圖，必要時行右心導(dǎo)管確診。

5. BRAF/MEK 抑制劑

BRAF 和 MEK 抑制劑顯著改善了 BRAF 突變惡性腫瘤（尤其是黑色素瘤）患者的預(yù)后。BRAF 抑制劑（維莫非尼 [Vemurafenib]、達(dá)拉非尼 [Dabrafenib] 等）和 MEK 抑制劑（曲美替尼 [Trametinib]、考比替尼 [Cobimetinib] 等）已成為晚期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前 BRAF/MEK 抑制劑聯(lián)合使用藥療效更佳且可降低耐藥風(fēng)險。然而，研究表明聯(lián)合治療與 CV 毒性有關(guān)。

① 主要 CV 毒性

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、高血壓、QTc 間期延長

② 指南推薦監(jiān)測策略

治療前對所有患者進(jìn)行基線 CV 風(fēng)險評估，包括病史、體格檢查、血壓、心電圖及超聲心動圖。

6. 間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑

ALK 抑制劑改善了 ALK 突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。目前，包括克唑替尼（Crizotinib）、色瑞替尼（Ceritinib）等在內(nèi)的多代藥物已獲批用于不同治療。這些藥物總體耐受性良好，但最新數(shù)據(jù)顯示，不同藥物之間存在著差異化的 CV 毒性。

① 主要 CV 毒性

• 克唑替尼：竇性心動過緩。

• 洛拉替尼（Lorlatinib）（第三代 ALK 抑制劑）：高脂血癥（高甘油三酯或高膽固醇），高血壓，體重增加。

② 指南推薦監(jiān)測策略

所有患者在使用 ALK 抑制劑前、治療后 4 周應(yīng)行基線心電圖檢查，之后每 3–6 個月復(fù)查一次。使用洛拉替尼的患者，應(yīng)每 3–6 個月檢測血脂譜，并定期監(jiān)測血壓。

二、 心臟腫瘤學(xué)的核心命題：療效與安全如何兼得？

心臟腫瘤學(xué)的首要目標(biāo)是在確保有效抗腫瘤治療實(shí)施的同時，最大限度地降低 CV 毒性。與其他治療相關(guān)不良反應(yīng)類似，在追求最大腫瘤學(xué)療效的過程中，心臟毒性有時難以完全避免。允許性毒性的概念，即接受可控的 CV 不良反應(yīng)作為可接受的權(quán)衡，在靶向治療中日益具有現(xiàn)實(shí)意義。

此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與 TKI 的聯(lián)合應(yīng)用已成為多種惡性腫瘤中頗具前景的治療策略，但同時也引發(fā)了關(guān)于重疊或疊加性 CV 毒性的擔(dān)憂。展望未來，采用“TKI 導(dǎo)入期”給藥策略以評估耐受性，并結(jié)合個體化 CV 風(fēng)險分層，對于在聯(lián)合方案中平衡腫瘤學(xué)獲益與 CV 安全性至關(guān)重要。

引用本文：Zheng, Haoyi1,*. Tyrosine kinase inhibitors and cardiovascular toxicity: a focused review. Cardiology Plus 10(4):p 305-312, October-December 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000136

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