上海
長期以來，CAR-T細胞是腫瘤治療領域最有前景的手段之一。然而，這把CAR-T細胞治療的過程卻繁瑣且昂貴：提取患者的 T 細胞，送往體外工廠進行基因改造、擴增、質檢，再回輸給患者。該過程不僅耗時，讓許多病情急轉直下的患者錯失良機，更因高昂的成本成為了醫療體系的沉重負擔。
如何打破這一瓶頸？體內原位CAR-T（In vivo CAR-T）一直是科學界夢寐以求的目標。我們不再需要把 T 細胞取出到體外，而是直接在體內改造 T 細胞。
2026年4月，加州大學舊金山分校（UCSF）的研究團隊在 Nature 雜志發表一項里程碑式的研究，題為In vivo site-specific engineering to reprogram T cells。這項研究不僅實現體內 CAR-T，更關鍵的是解決體內基因編輯中“精準性”與“安全性”的核心問題。
既往的體內CAR-T嘗試，往往面臨兩大困境：一是基因插入是隨機的，存在致瘤風險；二是表達不穩定，或者脫靶到其他細胞。在這篇論文中，研究人員通過精巧的工程學設計，在復雜的體內環境中實現位點特異性（site-specific）的基因整合。
研究使用雙載體協同的方式，EDVs（包膜遞送載體）負責遞送CRISPR-Cas9核糖核蛋白（RNP），作為分子剪刀；AAV（腺相關病毒）負責遞送DNA供體模板（Donor Template）。
為了保證細胞特異性，通過改造EDV表面的蛋白（anti-CD3 scFv），確保載體只識別并進入 T 細胞。同時，研發了新型AAV變種（AAV-hT7），不僅逃逸了人體內的中和抗體，還特異性地結合 T 細胞表面的CD7分子，極大提高遞送效率。
最關鍵的是位點特異性問題。研究團隊將CAR基因精準插入到 T 細胞的 TRAC位點（TCR alpha constant locus）。這意味著CAR的表達受控于內源性 T 細胞啟動子，從而實現其生理性、均一性表達，徹底避免了隨機整合帶來的安全隱患。
在人源化小鼠模型中，這種體內原位重編程的CAR-T細胞展現出驚人的療效。研究不僅在B細胞白血病（B-ALL）模型中實現高緩解率，在多發性骨髓瘤（MM）和實體瘤（肉瘤）模型中也觀察到了顯著的腫瘤控制。
如果說過去的CAR-T是把病人細胞送進工廠，UCSF這項工作則預示著，未來的工廠可能就在病人的血管與體內環境之中。這不僅是技術迭代，更是治療理念革新。牛！
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