上海
題圖|Unsplash
撰文 | 宋文法
聲明|本文為文獻解讀，不構成任何建議。
果糖，是最常見的食品甜味添加劑，被廣泛應用于奶茶、可樂、糖果等食品中，高果糖飲食一直被視作代謝疾病的重要飲食驅動因素。
長期以來，果糖在肝癌中的作用充滿爭議。大量動物研究表明，高果糖飲食會促進肝癌進展，然而，人類流行病學研究并未證實這一關聯，部分研究甚至發現果糖攝入與肝癌風險呈負相關。因此，這一矛盾長期困擾科學界。
2026年5月25日，中國科學院、香港城市大學科研團隊在"Signal Transduction and Targeted Therapy"期刊上發表了一篇題為"Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis"的研究論文。
研究顯示，在肝癌早期進展中，果糖代謝關鍵酶ALDOB顯著下調，此時肝癌細胞雖然能攝取并磷酸化果糖，卻無法有效進一步分解果糖生成的果糖-1-磷酸（F1P），導致其在細胞內大量積累。
在ALDOB缺失的肝癌中，果糖不僅不促癌，反而顯著抑制肝癌的發生與進展，機制上，積累的F1P通過結合并抑制磷酸甘露糖異構酶（MPI）活性，誘發嚴重的內質網應激，最終導致癌細胞凋亡。
重要的是，研究團隊還篩選出一種已上市老藥Ebselen，可模擬F1P抗癌作用，在多種肝癌模型中，Ebselen顯著抑制腫瘤生長，并與肝癌一線藥物索拉非尼聯用具有協同抗癌作用。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊首先對人類肝癌患者臨床樣本分析發現，在肝癌進展過程中，果糖代謝基因（GLUT2、KHK、ALDOB）顯著下調，但ALDOB缺失最早且最顯著，形成獨特的GLUT2+/KHK+/ALDOB-肝癌細胞亞群。
此時，這類肝癌細胞仍具備果糖攝取和磷酸化能力，卻無法分解果糖生成的F1P，導致其在細胞內大量積累。
在ALDOB基因敲除小鼠模型中，補充10%果糖飲水，顯著抑制了肝癌的發生與發展，而對正常小鼠無明顯影響。
機制分析顯示，果糖代謝物F1P發揮關鍵作用，積累的F1P通過競爭性結合并抑制磷酸甘露糖異構酶（MPI）活性，MPI作為蛋白N-糖基化核心代謝酶，被抑制后會阻斷葡萄糖向甘露糖-6-磷酸（M6P）轉化，干擾N-糖基化，進一步誘發內質網應激，激活未折疊蛋白反應通路，最終觸發肝癌細胞凋亡。此外，關鍵促癌蛋白的糖基化受損，也直接削弱了肝癌細胞增殖、侵襲能力。
相反，補充甘露糖，可繞過MPI抑制通路，逆轉果糖代謝物F1P的抑癌效果，這證明MPI是果糖抑癌的關鍵靶點。
膳食果糖可抑制ALDOB缺失小鼠肝癌（圖源：論文截圖）
基于此，研究團隊篩選了近2000種FDA已批準或處于臨床試驗的藥物，發現已上市抗氧化老藥Ebselen，是強效MPI抑制劑，可模擬F1P的抗癌機制。在多個小鼠肝癌模型中，Ebselen可顯著抑制腫瘤生長，并與肝癌一線藥物索拉非尼聯用具有協同抗癌作用，同時對多種高MPI表達的實體腫瘤均有抑制作用，且沒有明顯副作用。
最后，對人類臨床樣本分析顯示，人類肝癌中MPI高表達、F1P水平降低、N-糖基化增強，與肝癌患者不良預后密切相關，進一步證明了MPI是肝癌治療的全新靶點。
膳食果糖通過F1P抑制肝癌的機制（圖源：論文截圖）
綜上，這項研究揭示了果糖在肝癌中的「雙刃劍」作用，對于正常肝臟而言，高果糖飲食可能促癌；而在ALDOB缺失的肝癌中，果糖通過其代謝物發揮抑癌作用。同時，研究還提出了MPI作為肝癌治療新靶點，并篩選出已上市老藥Ebselen為肝癌候選治療藥物，有望快速向臨床應用轉化。
參考文獻：
https://doi.org/10.1038/s41392-026-02695-4
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