北京
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在當今生物醫學界，司美格魯肽（Semaglutide）無疑是明星級的存在。作為一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），它在減重和代謝調節方面的卓越表現已得到臨床證實。近年來的各種科學研究，更是在不斷地發現司美格魯肽新的生理作用機制。
近期，《自然·代謝》雜志發表了來自美國糖尿病與消化及腎臟疾病研究所科研團隊的論文，研究者們首次在體內證實，后腦最后區（Area Postrema）是司美格魯肽在大腦內的主要作用部位，而且會同時激活Gs和Gq信號，二者協同參與了Gs-cAMP信號通路驅動減重。
一直以來，GLP?1R就被認為是一種典型的Gs耦聯G蛋白受體，被激活后會引起經典的cAMP增加，進而激活PKA等通路，完成促進胰島β細胞釋放胰島素等功能。
但是早有體外研究指出，GLP-1R可耦聯多種G蛋白，包括Gq。Gq參與細胞的鈣離子調控，可以說跟Gs作用完全不同。
本研究中，研究者們首先嘗試尋找司美格魯肽作用的關鍵腦區。他們利用病毒選擇性地破壞小鼠的Gs信號，實驗發現，當小鼠最后區Gs信號缺失時，司美格魯肽的減重效果幾乎完全消失。即使孤束核Gs信號破壞，只要最后區完好，藥物就仍然有效。
研究者利用雙光子顯微鏡觀察了小鼠后腦GLP-1R神經元，發現它們可以根據對藥物的反應分為五個聚類，Gs信號存在與否是司美格魯肽能否誘發神經元放電的關鍵差異。
這些聚類在最后區和孤束核中均有分布，說明司美格魯肽對后腦神經元的調控具有高度的異質性。這種多樣化的反應模式可能解釋了臨床上不同個體對司美格魯肽減重效果的差異。
分析中，研究者意外發現，Gq信號在司美格魯肽激活神經元中也扮演著關鍵的協同調節地位。Gq信號啟動了最后區神經元的鈣信號，抑制Gq信號會完全消除司美格魯肽誘導的鈣響應；此外，研究者還發現單獨激活的Gq信號可能誘發了更強烈的厭惡感或不適反應。
司美格魯肽的減重效果依賴cAMP的持續產生，磷酸二酯酶4（PDE4）是cAMP的主要降解酶。使用藥物抑制PDE4可以顯著增強并延長司美格魯肽誘導的cAMP反應。
該研究系統闡明了司美格魯肽在后腦的細胞內機制，強調cAMP與鈣信號的協同作用。這一發現鼓勵開發偏好性激動劑，通過更有選擇性地激活 Gs信號，在提升減肥效果的同時，最大限度減少惡心等副作用。
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參考資料：
[1]Gao, C., Geneve, I.C., Rodriguez-Gonzalez, S. et al. Semaglutide drives weight loss through cAMP-dependent mechanisms in GLP1R-expressing hindbrain neurons. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01534-8
本文作者丨代絲雨
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