上海
近期，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院肖鵬教授團(tuán)隊在藥學(xué)期 刊Drug Resistance Updates上發(fā)表了題為Targetinghyaluronansynthesis sensitizes anti-PD1 immunotherapy in cancer的研究論文，揭示了靶向透明質(zhì)酸合成增敏腫瘤免疫治療的新機制，可能為腫瘤耐藥患者帶來新的曙光。
近年來， 以 PD-1 單抗為代表的 腫瘤免疫治療 策略得到了廣泛應(yīng)用，但仍有相當(dāng)一部分患者對治療產(chǎn)生耐藥。深入探尋造成免疫治療耐藥的因素，并開發(fā)相應(yīng)的干預(yù)策略將對腫瘤患者預(yù)后的改善起到?jīng)Q定性作用 。
透明質(zhì)酸（ HA ）是人體細(xì)胞外基質(zhì)（ ECM ）的主要組成成分， 是一種帶負(fù)電荷，由 D- GlcA 和 N- GlcNAc 雙糖單位組成的大分子 線性 多糖。 HA 作為 ECM 的結(jié)構(gòu)性元件發(fā)揮著重要功能，包括維持組織的水合作用和潤滑作用，調(diào)節(jié)離子和生物分子的擴散和交換，并為細(xì)胞提供機械支持等 。 HA 不能與蛋白建立共價連接形成糖蛋白，但其能夠與特定的受體蛋白建立非共價結(jié)合，從而影響細(xì)胞的生物學(xué)行為。 研究 團(tuán)隊首次揭示，與免疫治療敏感的腫瘤患者相比，免疫治療耐藥患者血清透明質(zhì)酸（ HA ）的水平顯著升高。且 HA 水平能夠預(yù)測腫瘤患者針 對免疫治療的響應(yīng)性，以及預(yù)后。此外，腫瘤組織中負(fù)責(zé)催化 HA 合成的關(guān)鍵酶（ HAS2 和 HAS3 ）的表達(dá)也與腫瘤患者的預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。
在接下來的小鼠模型中，采用 4-Methylumbelliferone （ 4-MU ）干擾 HA 的合成能夠顯著增強 PD-1 單抗的治療效果。盡管 PD-1 單藥對腫瘤生長的抑制效果有限，與 4-MU 聯(lián)用后腫瘤進(jìn)展被明顯抑制，具有強烈的協(xié)同效應(yīng)。重要的是， 4-MU 是一種臨床上已經(jīng)得到批準(zhǔn)的藥物（藥品名： Hymecromone ），用于治療膽道痙攣 相關(guān)疾病 、肺動脈高壓等 等 ，其生物安全性已經(jīng)具有保障。本研究也通過動物實驗發(fā)現(xiàn)， 4-MU 干預(yù)小鼠并沒有造成明顯的肝毒性和腎毒性。
綜上，本研究揭示了 HA 過度沉積是腫瘤免疫治療耐藥患者的典型微環(huán)境特征，可能通過分析血清 HA 水平來預(yù)測免疫療效。此外，利用 4-MU 和 PD-1 單抗的協(xié)同作用可能形成新型的聯(lián)合治療策略，具有重要的醫(yī)學(xué)理論及實踐意義。
論文的第一作者為博士后張碩楠，通訊作者為肖鵬教授和曹倩教授，研究過程得到 Donni Zheng （ Visionary Society ）等的支持和幫助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101418
制版人：十一
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