作者：seacat

最近的ASCO 2026大會上香港中文大學的莫樹錦教授口頭報告了CROWN 研究的7年隨訪數據，這是第三代ALK靶向藥洛拉替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌的III期研究。

CROWN研究的7年隨訪數據顯示，洛拉替尼一線治療的中位無進展生存期（PFS）在7年時仍未達到，即超過一半的患者在服用洛拉替尼7年后仍未耐藥進展。

洛拉替尼有很強的預防腦轉移進展效果，92%的患者7年顱內無進展，此外因不良反應減少洛拉替尼劑量的患者的療效并無明顯削弱。當然洛拉替尼也會耐藥，那么第四代ALK靶向藥能否克服耐藥呢？ASCO大會也報道了第四代ALK靶向藥NVL-655的最新數據。

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洛拉替尼7年無進展生存率55%

CROWN研究納入初治晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者，按1:1隨機分配至洛拉替尼組（100mg，每日一次，n=149）或克唑替尼組（250mg，每日兩次，n=147）。

隨訪時長數據顯示，洛拉替尼組中位PFS隨訪時間為83.0個月，克唑替尼組為77.2個月。洛拉替尼組中位PFS仍未達到（95%CI：68.5–不可評估），克唑替尼組中位PFS僅9.1個月（95%CI：7.4–10.9），洛拉替尼組疾病進展風險大幅降低，風險比（HR）低至0.19（95%CI：0.13–0.26），即疾病進展或死亡風險降低81%。

洛拉替尼組7年PFS率達55%（95%CI：46–63），而克唑替尼組僅為3%（95%CI：1–8）。亞組分析顯示，所有預設亞組患者均可從洛拉替尼治療中獲得一致的PFS獲益。

圖一 CRWON研究PFS曲線，藍色為洛拉替尼組，紅色為克唑替尼組

值得關注的是，洛拉替尼組治療24個月未發生PFS事件的患者，7年PFS率高達79%，洛拉替尼治療的疾病進展事件主要集中在治療前2年，2年后僅15%患者出現疾病進展，就是說服用洛拉替尼只要挺過2年，大概率能有效7年以上。

圖片來源：包圖網

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洛拉替尼長效防腦轉

洛拉替尼組中位顱內進展時間尚未達到，克唑替尼組僅為16.4個月，洛拉替尼組顱內進展風險降低94% （HR 0.06），洛拉替尼組在治療30個月后未出現任何新增顱內進展事件，7年時顱內無進展率高達92%。在基線存在腦轉移的患者中，7年顱內無進展率仍高達83%。

圖二 CRWON研究顱內進展時間曲線，藍色為洛拉替尼組，紅色為克唑替尼組

圖三 CROWN研究顱內進展時間曲線，左為基線存在腦轉移患者，右為基線無腦轉移患者，藍色為洛拉替尼組，紅色為克唑替尼組

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洛拉替尼停藥全部發生在前26個月，減量不影響療效

7年隨訪安全性數據與5年隨訪結果保持一致，未出現新增、非預期的不良事件。洛拉替尼組全因3/4級不良事件發生率為77%，克唑替尼組為57%。兩組治療相關不良事件（TRAEs）導致的永久停藥比例相近，洛拉替尼組為5%，克唑替尼組為6%。

且洛拉替尼組所有因TRAEs導致的永久停藥事件均發生在治療前26個月，后續超長隨訪期間無新增治療相關停藥案例。

圖四 CROWN研究不良事件匯總

值得注意的是，洛拉替尼組用藥26周內發生劑量減少的患者，PFS和顱內進展時間與未減量的患者相比，無明顯差異。提示當患者不耐受洛拉替尼的不良反應時，不需要擔心減少劑量會影響療效。

圖五CROWN研究中洛拉替尼組減量和不減量患者PFS和顱內進展時間比較

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NVL-655治療洛拉替尼耐藥客觀緩解率26%

NVL-655（Neladalkib）是在研的第四代ALK靶向藥，目前已獲美國FDA授予優先評審資格，適應癥為TKI經治的ALK陽性非小細胞肺癌。

ASCO 2026大會報告了 NVL-655的注冊性I/II期研究ALKOVE-1數據更新。

研究中有253例療效可評估的TKI經治患者，先前接受的ALK TKI中位數為3種，51% 的患者既往接受過化療。78%的患者接受過≥2種 ALK TKI治療，其中91%接受過洛拉替尼治療。19% 的患者存在單一或復合 ALK G1202R 耐藥突變，40%的患者存在腦轉移。

在未經洛拉替尼治療的TKI經治患者中，NVL-655的客觀緩解率（ORR）為46%，5%的患者完全緩解，不論是否存在ALK耐藥突變均有緩解病例。

而在洛拉替尼經治患者中，NVL-655的ORR為26%，2%的患者完全緩解。

圖六 ALKOVE-1研究中ALK TKI經治患者的腫瘤緩解情況

療效持久性方面，未經洛拉替尼治療的TKI經治患者中，中位緩解持續時間（DOR）未達到，60%的ORR 患者緩解持續時間≥18個月，中位PFS為14.5個月，40%的患者PFS≥18個月。

而在洛拉替尼經治患者中，中位DOR為17.6個月，47%的ORR患者DOR≥18個月，中位PFS為4.6個月，22%的患者PFS≥18個月。

這個數據提示洛拉替尼耐藥的患者接受NVL-655治療的ORR不算很高，不過如果達到部分緩解，腫瘤顯著縮小，那么NVL-655的療效維持的時間也比較長。

圖七 ALKOVE-1研究中ALK TKI經治患者的DOR數據

圖八 ALKOVE-1研究中ALK TKI經治患者的PFS數據

顱內療效方面和全身療效相似，未接受過洛拉替尼的患者療效更好。具體來說未接受過洛拉替尼治療的TKI經治患者的顱內ORR為63%，92% 的患者顱內DOR≥18個月。

而在洛拉替尼經治患者中，顱內ORR為21%，55%的患者顱內DOR≥18個月。

圖九 ALKOVE-1研究中ALK TKI經治患者的顱內療效

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NVL-655治療初治ALK陽性患者緩解率86%

ASCO大會上也報告了NVL-655治療初治ALK陽性患者的初步數據，在未經治療的患者中NVL-655的ORR為86%，9%的患者完全緩解。91%的ORR患者緩解持續時間≥12個月。

顱內療效方面，初治患者的顱內ORR為78%，44%的患者顱內完全緩解。目前尚未有顱內緩解的初治患者出現顱內進展。

圖十 ALKOVE-1研究中ALK TKI初治患者的療效

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NVL-655不良反應以轉氨酶升高為主

NVL-655的不良反應主要是轉氨酶升高，也是導致停藥的主要不良反應?？傮w停藥率較低，為5%。中樞神經系統不良反應較少。

圖十一ALKOVE-1研究中安全性匯總

NVL-655作為第四代ALK靶向藥，可以有效治療ALK TKI耐藥患者，但對洛拉替尼耐藥患者緩解率不是特別高，這可能與洛拉替尼耐藥后ALK耐藥突變發生幾率較低有關，不過只要有效，NVL-655的療效持續時間還是比較長。

而在初治患者中，NVL-655展現很高的緩解率，當然療效持續時間能否像洛拉替尼一樣超長則有待觀察，不過NVL-655的確實現了減少中樞神經毒性的目標。

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第四代TKI之后是蛋白降解劑？

ALK TKI終究會耐藥，耐藥的原因之一是ALK基因二次突變導致ALK蛋白酪氨酸激酶結構域發生改變，這些改變導致原來的TKI無法和ALK蛋白結合，進而喪失抑制ALK蛋白的作用。

蛋白降解劑和TKI不同，它并不與ALK酪氨酸激酶結構域結合，它粘上ALK蛋白后會使其降解，因此無論ALK基因怎么突變去改變酪氨酸激酶結構都不影響蛋白降解劑發揮作用，因此ALK蛋白降解劑有望克服ALK TKI耐藥。

但話又說回來，洛拉替尼耐藥的原因并不只有ALK 基因二次突變，甚至說ALK基因二次突變都不是洛拉替尼耐藥的主要原因，其中旁路突變，如MET改變就占19.4%，這些旁路突變就不是ALK蛋白降解劑單藥能解決的。

此外還有41.7%的洛拉替尼耐藥患者沒有明確的耐藥基因改變，但大部分依然保留了ALK融合蛋白，那對于這類患者ALK蛋白降解劑是否有效呢？目前沒有明確的答案。

現在進度最快的ALK蛋白降解劑是TRI-611，已經開始了臨床試驗招募，效果如何，拭目以待。

圖十二 ALK TKI耐藥機制

參考文獻

1、J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8502)

2、J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8503)

3、S. Waliany, A. Do, J. Peterson, J. Liang, J.F. Gainor, J.J. Lin. MA02.01Contemporary Landscape of Acquired Resistance to Next-Generation ALK Inhibitors: Paired Pre-/Post-Treatment Biopsy Analysis. Presentde at WCLC 2025.

4、https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-status-to-alk-degrading-molecular-glue-tri-611

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